[發明專利]N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺的結晶形式及其合成方法

在審

• 申請號: 201980062714.6
• 申請日: 2019-09-23
• 公開（公告）號: CN113039176A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 馬克·史蒂芬·貝德納斯;戴匡初;杰弗里·曼寧·埃克特;賈普-基·林;勞倫·西羅伊斯;吳文學;趙芒柱
• 申請（專利權）人: 萊西肯醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07C15/00;C07D309/10;C07D493/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;金海霞

1.一種結晶形式的N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)-氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺L-脯氨酸：

2.根據權利要求1所述的結晶形式，其具有147±5.0℃的熔點。

3.根據權利要求2所述的結晶形式，其具有在4.5、5.3、10.5、12.1、17.1、18.8、19.3、22.3、26.1和26.2±0.5°2θ中的一者或多者處包含峰的X-射線粉末衍射圖。

4.根據權利要求1所述的結晶形式，其具有150±5.0℃的熔點。

5.根據權利要求4所述的結晶形式，其具有在4.2、7.5、8.3、10.9、12.5、14.7、16.6、17.7、19.8和20.6±0.5°2θ中的一者或多者處包含峰的X-射線粉末衍射圖。

6.一種制備N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)-氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(4-(2-甲基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基)苯基)丁酰胺：

或其可藥用鹽、溶劑化物或共晶體的方法，所述方法包括：

(i)通過將式(II)的化合物與式(III)的化合物在鈀催化劑和堿存在下接觸來提供混合物：

其中Q是離去基團；R¹和R²是C_1-5烷基，或者R¹和R²相連并與它們所附連的原子一起形成環狀硼酸酯；并且每個R³是保護基團；

(ii)從所述混合物分離式(IV)的化合物：

和

(iii)將所述式(IV)的化合物去保護。

7.根據權利要求6所述的方法，其中Q是鹵素、三氟甲磺酸酯、磷酸酯、乙酸酯、碳酸酯或氮離去基團。

8.根據權利要求7所述的方法，其中Q是碳酸甲酯。

9.根據權利要求8所述的方法，其中每個R³是乙酰基、苯甲基或苯甲酰基。

10.根據權利要求9所述的方法，其中每個R³是乙酰基。

11.根據權利要求6-10中的任一項所述的方法，其中所述堿是KOAc或K₂CO₃。

12.根據權利要求6-10中的任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑由鈀預催化劑和膦配體預先形成或原位形成。

13.根據權利要求12所述的方法，其中所述鈀預催化劑是[Pd(烯丙基)Cl]₂或Pd(OAc)₂。

14.根據權利要求12所述的方法，其中所述膦配體是1,4-雙(二苯基膦)戊烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)或雙[(2-二苯基膦)苯基]醚。

15.根據權利要求14所述的方法，其中所述堿是K₂CO₃，并且所述鈀催化劑由[Pd(烯丙基)Cl]₂和1,4-雙(二苯基膦)丁烷形成。