[發明專利]含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201980061938.5
• 申請日: 2019-10-15
• 公開（公告）號: CN113015520A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 洪基隆;沃爾特.高特尼;方元成;高顥文;林宜諭
• 申請（專利權）人: 臺灣微脂體股份有限公司;TLC生物醫藥公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/137;A61K47/24;A61K47/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 秦劍

本發明關于一種具有高藥物脂質比及高包埋效率的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一脂質體及用于治療自體免疫疾病的治療劑。所述藥物組合物改善藥物動力學圖譜及維持治療劑的釋放。本發明亦提供使用本文所揭露的藥物組合物用于治療自體免疫疾病的方法。

本申請案主張2018年10月17日提交的美國專利申請號62/746,810的效益，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明是針對一種包含免疫調節劑并使用至少一捕獲劑的具有高藥物脂質比(drug to lipid ratio)及高包埋效率(encapsulation efficiency)的緩釋藥物組合物。此藥物組合物的高藥物脂質比、高包埋效率及藥物組合物持續的釋放圖譜(releaseprofile)減少施予的頻率、增加患者順從性(patient compliance)并改善治療效果(therapeutic outcome)。

背景技術

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體激動劑，例如芬戈莫德(fingolimod)，已被核準用于治療自體免疫疾病，例如多發性硬化癥(multiplesclerosis)，包含多發性硬化癥的復發性形式(relapsing forms of multiplesclerosis，RMS)，S1P受體激動劑經口服投予，而其最主要的顧慮為S1P受體的促效作用可能導致心搏徐緩(bradycardia)。考慮到這種潛在的致命心臟事件，接受芬戈莫德第一劑的病患，在給藥后至少6小時內需要受健康管理專業人員的監控(需事審(芬戈莫德)包裝說明書)。因而開發使心臟副作用最小化、增進藥物耐受性和減輕劑量調整的需求的劑型是有所助益的。此外，延長釋放的配方以減少S1P受體激動劑的劑量或給藥頻率也將有利。

脂質體已被廣泛地用于各種藥物的緩釋配方的開發。藥物裝載至脂質體中可經被動地(passively)(在脂質體形成的期間包埋藥物)或遠端地(remotely)/主動地(actively)(在脂質體形成的期間制造跨膜(transmembrane)pH-或離子梯度，而后藥物在脂質體形成后通過因梯度產生的驅動力裝載)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。盡管文獻中詳細記載藥物裝載至脂質體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高藥物脂質比或高包埋效率的裝載至脂質體中。各種因子能夠影響脂質體的包埋效率，其包含但不限于治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特征、解離常數、溶解度及分配系數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑(Proc Natl Acad Sci U S A.2014；111(6):2283-2288以及Drug Metab Dispos.2015；43(8):1236-45)。

Mao等人使用被動裝載法及溶劑注射方法揭示包含蛋卵磷脂、膽固醇以及DSPE-PEG2000(Nanomed.2014；10(2):393–400)的脂質體芬戈莫德配方。此脂質體的直徑為157.5nm，具85.2％的包埋效率，且最終藥物脂質比(D/L)為0.11。然而，被動裝載限制了可包埋進脂質體的藥量。

對于具有高藥物脂質比及高藥物包埋效率以降低免疫調節劑的給藥頻率并改善治療效果的緩釋配方仍存在未被滿足的需求。本發明解決此需求以及其他需求。

發明內容

在一實施例中，提供一緩釋藥物組合物，包含(a)至少一脂質體，其包含雙層膜；(b)捕獲劑；以及(c)免疫調節劑，其中該雙層膜包含至少一脂質，且該免疫調節劑對該脂質的摩爾比值大于或等于大約0.2。

根據本發明的另一實施例，提供用以治療自體免疫疾病的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的藥物組合物的步驟。

亦提供本文所描述的藥物組合物在制造用于治療自體免疫疾病的藥物的用途。

進一步提供于個體中用于治療自體免疫疾病的藥物，其包含本文所描述的藥物組合物的治療有效劑量。