[發明專利]儲存、運輸穩定且易用的依達拉奉或藥學上可接受的鹽的液體劑型

在審

• 申請號: 201980057510.3
• 申請日: 2019-06-19
• 公開（公告）號: CN112672733A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 默科拉·胡梅紐克
• 申請（專利權）人: 新航益泰科股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61J1/14;A61K31/4152
• 代理公司: 無錫市匯誠永信專利代理事務所(普通合伙) 32260
• 代理人: 董京杜;張靜汝

本發明涉及一種獲取在儲存、運輸期間穩定且易用的依達拉奉藥物的液體劑型以用于腸胃外給藥的方法。所述方法包括制備包含作為活性成分的依達拉奉或其藥學上可接受的鹽以及賦形劑(酸性組分、堿性組分、抗氧化劑、滲透劑和/或穩定劑)的溶液；將所述劑型包裝到預先滅菌的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶具有至少部分地被抗粘涂層覆蓋的蓋子；用蓋子封閉所述小瓶，并且對裝有溶液的所述小瓶進行滅菌，所述溶液包含作為活性成分的依達拉奉或其藥學上可接受的鹽以及賦形劑。本發明還涉及一種包裝在儲存、運輸期間穩定且易用的依達拉奉藥物液體劑型以用于腸胃外給藥的方法，所述方法包括：i)對玻璃小瓶和蓋子進行滅菌，將包含作為活性成分的依達拉奉或其藥學上可接受的鹽以及賦形劑(酸性組分、堿性組分、抗氧化劑、滲透劑和/或穩定劑)的溶液倒入經滅菌的玻璃小瓶中；用至少部分地被抗粘涂層覆蓋的蓋子封閉裝有溶液的所述小瓶；對裝有液體劑型的經密封小瓶進行滅菌。本發明還涉及一種灌裝有用于腸胃外給藥的藥物產品的液體劑型的小瓶，所述液體劑型包含作為活性成分的依達拉奉或其藥學上可接受的鹽以及賦形劑(酸性組分、堿性組分、抗氧化劑、滲透劑和/或穩定劑)，并且所述小瓶由玻璃制成，蓋有由基于彈性聚合物的材料制成的蓋子，所述蓋子至少部分地覆蓋有抗粘涂層。

說明書

本發明涉及化學和制藥工業及醫學領域，具體地涉及一種獲取在儲存、運輸和使用期間穩定的基于依達拉奉的藥物的方法。

已知依達拉奉(1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(苯基甲基吡唑啉酮)是式為C10H10N2O的吡唑啉酮衍生物，并被用作肌萎縮側索硬化癥的藥物。依達拉奉具有吸收自由基的能力，這是由于其用作腦梗塞中自由基的受體。

依達拉奉通過輸注或滴注靜脈內給藥。

但是，使用依達拉奉存在一個重大問題，即依達拉奉在溶液中的不穩定性，特別是物質分子在小瓶蓋子表面的粘附。此外，當使用未充分密封的包裝時，由于液體的蒸發，溶液中依達拉奉的濃度增加。

為了克服這些問題，嘗試依達拉奉的特殊包裝，例如包裝到玻璃安瓿中，以確保在藥物濃度不變的情況下溶液的密閉儲存。

為了消除依達拉奉溶液上方空間中的殘留氧氣并確保藥物的穩定性，在焊接灌裝有依達拉奉溶液的安瓿之前添加氮氣，如專利CN101933899(2011年1月5日)中所述。

但是，安瓿包裝有若干缺點。小固定體積的藥物不允許以期望的體積連續使用溶液(例如，通過滴注)。當打開安瓿時，還存在玻璃小顆粒進入輸注溶液的危險。

如專利JP2016022092(2016年2月8日)中所述，他們試圖經由用塑料容器替代玻璃安瓿來解決所述問題。這種包裝通常具有復合結構。塑料容器由聚丙烯外層、聚丙烯中間層和環狀聚烯烴內層形成。

預灌裝依達拉奉溶液的小瓶、袋子或注射器也用于包裝依達拉奉。這些包裝件至少部分地由塑料制成，具體地由環狀聚烯烴樹脂制成(專利JP2009084203，2009年4月23日)。所述塑料容器設置有由彈性體、異戊二烯橡膠或丁基橡膠制成的橡膠蓋，并且與依達拉奉溶液接觸的表面覆蓋有氟或聚對二甲苯樹脂。

然而，當使用塑料時，存在密閉性問題，即，空氣中的氧會進入依達拉奉溶液中。由于具有高親和力，依達拉奉與氧結合并改變了藥物的特性。為了克服這個問題，使用抗氧化劑和雙重包裝來穩定依達拉奉溶液，如專利JP2011136973(2011年7月14日)中所述。這使得獲取穩定藥物的過程更加復雜。容器由聚丙烯、聚乙烯或其他柔性塑料制成。它具有涂覆有氟涂層的彈性體橡膠塞。將該容器包裝到另一個容器中，所述另一個容器具有降低的氧滲透性并且由基于氧化鋁或氧化硅或其他類似材料的膜制成。

所述包裝件提供了藥物的穩定性，但是，由于在打開或損壞外部容器后，它會失去其保護特性，因此不易于使用。此外，這種包裝不能提供不同尺寸(體積)的容器，這可能導致藥物濫用。