[發(fā)明專利]從腫瘤樣品中檢測突變負荷的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980056780.2
• 申請日: 2019-08-26
• 公開（公告）號: CN112639984A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設計）人: R·查達瑞;F·海蘭德
• 申請（專利權）人: 生命科技股份有限公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉;楊昀

可以處理一種對僅腫瘤樣品具有低樣品輸入要求的靶向組以估計腫瘤樣品中的突變負荷。所述方法可包括：檢測對應于腫瘤樣品基因組中靶向位置的核酸序列讀段中的變體；用來自群體數(shù)據(jù)庫的注釋信息注釋檢測到的變體；過濾所述檢測到的變體，其中所述過濾保留體細胞變體并且去除生殖系變體；計算初始TMB；以及將校準應用于所述初始TMB水平，以產(chǎn)生所述腫瘤樣品基因組的所述突變負荷的最終TMB水平。所述過濾還可包括保留用于分析的非同義SNV和插入和/或缺失。

交叉引用

本申請案依據(jù)35 U.S.C.§119(e)要求2018年8月28日提交的美國臨時申請案第62/723,904號的權益。前述申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容

高腫瘤突變負荷是一種生物標志物，其在一些癌癥類型中顯示以預測對免疫檢查點抑制劑的陽性反應。腫瘤突變負擔(TMB)預測了幾種癌癥類型中免疫檢查點抑制劑的持久益處。目前估計腫瘤突變負荷的方法可能需要大量的DNA來支持全外顯子組測序和匹配的腫瘤和正常樣品。來自腫瘤樣品的具有低樣品輸入要求的靶向組可用于估計腫瘤樣品基因組中的突變負荷。

根據(jù)一個示例性實施例，提供了一種用于檢測腫瘤樣品基因組中的突變負荷的方法，其包括以下步驟：檢測多個核酸序列讀段中的變體以產(chǎn)生多個檢測到的變體，其中所述核酸序列讀段對應于所述腫瘤樣品基因組中的多個靶向位置，其中所述檢測到的變體包括體細胞變體和生殖系變體；用來自一個或多個群體數(shù)據(jù)庫的注釋信息注釋所述多個檢測到的變體中的一個或多個檢測到的變體，其中所述群體數(shù)據(jù)庫包括與群體中變體相關的信息，其中所述注釋信息包括與給定變體相關的次要等位基因頻率(MAF)；過濾所述多個檢測到的變體，其中所述過濾包括基于所述MAF保留所述檢測到的變體以產(chǎn)生被識別的體細胞變體；通過將所述被識別的體細胞變體的數(shù)量除以所述靶向位置的覆蓋區(qū)域中的堿基的數(shù)量來計算初始腫瘤突變負擔(TMB)水平；以及將校準應用于所述初始TMB水平以產(chǎn)生所述腫瘤樣品基因組的所述突變負荷的最終TMB水平。

根據(jù)一個示例性實施例，提供了一種用于檢測腫瘤樣品基因組中的突變負荷的系統(tǒng)，其包含處理器和與所述處理器通信連接的數(shù)據(jù)存儲器，所述處理器被配置成進行以下步驟，所述步驟包括：檢測多個核酸序列讀段中的變體以產(chǎn)生多個檢測到的變體，其中所述核酸序列讀段對應于所述腫瘤樣品基因組中的多個靶向位置，其中所述檢測到的變體包括體細胞變體和生殖系變體；用來自存儲在所述數(shù)據(jù)存儲器中的一個或多個群體數(shù)據(jù)庫的注釋信息注釋所述多個檢測到的變體中的一個或多個檢測到的變體，其中所述群體數(shù)據(jù)庫包括與群體中變體相關的信息，其中所述注釋信息包括與給定變體相關的次要等位基因頻率(MAF)；過濾所述多個檢測到的變體，其中所述過濾包括基于所述MAF保留所述檢測到的變體以產(chǎn)生被識別的體細胞變體；通過將所述被識別的體細胞變體的數(shù)量除以所述靶向位置的覆蓋區(qū)域中的堿基的數(shù)量來計算初始腫瘤突變負擔(TMB)水平；以及將校準應用于所述初始TMB水平以產(chǎn)生所述腫瘤樣品基因組的所述突變負荷的最終TMB水平。

根據(jù)一個示例性實施例，提供了一種包含指令的非暫時性機器可讀存儲介質(zhì)，所述指令在由處理器執(zhí)行時使得所述處理器進行分析腫瘤樣品基因組中的突變負荷的方法，所述方法包括：檢測多個核酸序列讀段中的變體以產(chǎn)生多個檢測到的變體，其中所述核酸序列讀段對應于所述腫瘤樣品基因組中的多個靶向位置，其中所述檢測到的變體包括體細胞變體和生殖系變體；用來自一個或多個群體數(shù)據(jù)庫的注釋信息注釋所述多個檢測到的變體中的一個或多個檢測到的變體，其中所述群體數(shù)據(jù)庫包括與群體中變體相關的信息，其中所述注釋信息包括與給定變體相關的次要等位基因頻率(MAF)；過濾所述多個檢測到的變體，其中所述過濾包括基于所述MAF保留所述檢測到的變體以產(chǎn)生被識別的體細胞變體；通過將所述被識別的體細胞變體的數(shù)量除以所述靶向位置的覆蓋區(qū)域中的堿基的數(shù)量來計算初始腫瘤突變負擔(TMB)水平；以及將校準應用于所述初始TMB水平以產(chǎn)生所述腫瘤樣品基因組的所述突變負荷的最終TMB水平。

附圖說明