[發明專利]以聚次甲基染料靶向治療敗血性膽汁淤積的PKC抑制劑

在審

• 申請號: 201980056577.5
• 申請日: 2019-08-26
• 公開（公告）號: CN112638424A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: C·恩森斯珀格;M·萊曼
• 申請（專利權）人: 斯瑪特迪利弗利有限責任公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61P1/16;A61K31/00;A61K47/59
• 代理公司: 廣州川墨知識產權代理事務所(普通合伙) 44485
• 代理人: 龍亮華;王丙強

本發明涉及用于治療敗血性膽汁淤積的PKC信號通路抑制劑，其中，所述抑制劑通過選擇性納米結構遞送系統靶向肝臟，其中，所述選擇性納米結構遞送系統包含至少一種聚次甲基染料和至少一種聚合物和/或至少一種脂質和/或至少一種病毒樣顆粒，其中，至少一種聚次甲基染料是對稱或不對稱的聚次甲基。

膽汁淤積

膽汁淤積是指膽汁形成和流動受損，以及隨后的膽紅素和膽汁酸滯留。已知兩種形式的膽汁淤積：肝外膽汁淤積，這是由導管系統的機械性阻塞和膽道移位引起的阻塞性膽汁淤積，其可能發生于例如膽結石、腫瘤(例如胰腺癌)、膽管囊腫、膽管狹窄或寄生蟲；以及肝內膽汁淤積(非阻塞性膽汁淤積)，其中，膽汁充血的原因是在肝臟內部。肝內膽汁淤積可因遺傳缺陷而發生，或可作為許多藥物的副作用而獲得，例如非甾體類抗炎藥(NSAID)、降壓藥、抗糖尿病藥、抗驚厥藥、降脂藥、合成代謝類固醇、精神藥物和各種抗生素。此外，由于病毒性或酒精性肝炎、肝細胞癌、肉芽腫性肝病或肝硬化，也可能發生膽汁淤積。但是，第二最普遍的原因是肝外感染(敗血癥)。它也可能發生在腸外營養、妊娠、肝移植后。膽紅素排泄減少的結果是，膽汁淤積癥患者出現黃疸癥狀。根據病因，膽汁淤積可能與瘙癢(瘙癢癥)、胃腸道不適(如大便蒼白、尿色暗、惡心、嘔吐和疼痛)有關。膽汁淤積性肝病通過血清堿性磷酸酶和膽紅素的顯著升高來診斷，盡管血清膽紅素可能直到疾病晚期才是正常的。明顯的肝內膽汁淤積是敗血癥的罕見但典型的癥狀。例如，在德國，約有30,000人患有敗血癥相關的器官衰竭，其中3-6％的人患有稱為敗血性膽汁淤積或敗血癥誘導的膽汁淤積的病狀，其特征在于黃疸的其他癥狀。在診斷后的前12個月內，死亡率為92％，遠高于任何其他與敗血癥相關的器官衰竭(Jaeger et al.Jaundice Increases the Rate ifComplications and One-Year Mortality in Patients with Hypoxic Hepatitis,Hepatology 2012,56(6),2297)。

敗血癥

敗血癥應定義為由宿主對病原體感染的反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，是主要的公共衛生問題，在2011年占美國醫院總費用的200億美元以上。其是全球死亡和重大疾病的主要原因。此外，敗血癥幸存患者通常具有長期的身體、心理和認知障礙，對健康和社會意義重大。敗血癥可能有多種起源，可能源于細菌、病毒、真菌或原生動物感染。敗血癥不僅由全身性炎癥定義，更重要的是患者對這種感染的反應失調，這導致器官功能障礙并強調了這種病狀的總體嚴重性。敗血癥還涉及促炎和抗炎反應，心血管、神經、自主神經、激素、生物能、代謝過程和凝血的改變。最后，器官功能障礙或衰竭是敗血癥相關死亡率高的原因。因此，開發了所謂的“序貫器官衰竭評估”(SOFA)得分率來確定敗血癥的嚴重程度。它們可以通過臨床參數定義為Pao₂/Fio₂、血小板數、膽紅素、肌酐、尿量和患者的精神狀態。可以顯示，早期消除潛在感染的抗生素對患者的生存最重要。其他治療考慮因素包括：避免腸胃外營養、避免肝毒性藥物、監測葡萄糖水平和必要時的充足供應、體外肝臟支持(即白蛋白透析)。免疫功能低下的患者，例如器官移植后，癌癥治療或自身免疫性疾病的治療增加了常見病原體感染的風險，也增加了免疫系統未受損的患者很少關注的微生物引起的機會性感染。因此，顯而易見，這種高度發展的感染風險使這些人容易患敗血癥和敗血性休克。

在敗血癥中，宿主對全身感染的反應失調通常會導致膜運輸過程的肝細胞功能障礙，并伴有膽汁排泄的連續紊亂(Zollner G.,Trauner M.；Mechanism of cholestasis,Clin Liver Dis 2008；12:1-26)。結果，在敗血病患者中，肝內(非阻塞性)膽汁淤積可導致黃疸。一個挑戰是及時區分與敗血癥相關的膽汁淤積癥和其他與敗血癥無關的膽汁淤積原因(見上文)。通常，在敗血性膽汁淤積發展之前，敗血癥的表現在臨床上占主導地位。不受控制的感染可能導致重要的肝細胞轉運蛋白的功能和表達下降，從而導致膽紅素排泄減少和黃疸(Zollner G.，Trauner M.，l.c.)。敗血性膽汁淤積與肝衰竭有關，死亡率超過92％。

敗血癥誘發的膽汁淤積