[發(fā)明專利]以聚次甲基染料靶向治療敗血性膽汁淤積的PKC抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980056577.5
• 申請(qǐng)日: 2019-08-26
• 公開（公告）號(hào): CN112638424A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·恩森斯珀格;M·萊曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 斯瑪特迪利弗利有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/69;A61P1/16;A61K31/00;A61K47/59
• 代理公司: 廣州川墨知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44485
• 代理人: 龍亮華;王丙強(qiáng)

1.用于治療敗血性膽汁淤積的PKC信號(hào)通路抑制劑，其中所述抑制劑通過選擇性納米結(jié)構(gòu)遞送系統(tǒng)靶向進(jìn)入肝臟，其中所述選擇性納米結(jié)構(gòu)遞送系統(tǒng)包含至少一種聚次甲基染料和至少一種聚合物和/或至少一種脂質(zhì)和/或至少一種病毒樣顆粒，其中所述至少一種聚次甲基染料是通用結(jié)構(gòu)I或II的對(duì)稱或不對(duì)稱聚次甲基：

其中，

a.n代表數(shù)值0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，

b.R1-R17能夠相同或不同，并且能夠是氫或氘、一個(gè)或多個(gè)烷基、叔烷基、環(huán)烷基(“烷基”和“環(huán)烷基”基團(tuán)也包括烯烴結(jié)構(gòu))或芳基、羧基芳基、二羧基芳基、雜芳基或雜環(huán)脂族基團(tuán)、烷氧基、烷基巰基、芳氧基、芳基巰基、雜芳氧基、雜芳基巰基、羥基、鹵素、硝基或氰基、烷基取代或環(huán)狀胺官能團(tuán)和/或兩個(gè)鄰位基團(tuán)一起能夠形成另外的芳族、雜芳族、脂族或雜脂族環(huán)，

c.R1-R17取代基中的至少一個(gè)具有增溶和/或可電離或已電離的取代基，例如SO₃^-、(-SO₃H)、PO₃^2-、COOH、OH或NR₃⁺、環(huán)糊精或糖，它們決定了這些聚次甲基染料的親水性，其中所述取代基也能夠通過間隔基團(tuán)與聚次甲基染料鍵合，以及

d.R1-R17取代基中的至少一個(gè)具有反應(yīng)性基團(tuán)(接頭)，例如異氰酸酯、異硫氰酸酯、肼、胺、一氯和二氯或一溴和二溴三嗪、氮丙啶、環(huán)氧化物、磺酰鹵、酰基鹵、羧酸酐、N-羥基琥珀酰亞胺酯、亞氨基酯、羧酸、乙二醛、醛、馬來酰亞胺或碘乙酰胺和亞磷酰胺衍生物或疊氮化物、炔烴或烯烴，其中所述取代基也能夠通過間隔基團(tuán)與聚次甲基染料鍵合，

e.芳族、雜芳族、脂族或雜脂族間隔基團(tuán)由諸如[(CH₂)_a-Y-(CH₂)_b]_c或[(C₆H₄)_a-Y-(C₆H₄)_b]等結(jié)構(gòu)元素組成，其中Y能夠是相同或不同，并且包含CR₂-、O-、S-、-SO₂、SO₂NH-、NR-、COO-或CONR官能團(tuán)，其中它鍵合到R1-R17取代基中的一個(gè)，a.)和b.)能夠相同或不同并具有0-18的數(shù)值且c的數(shù)值為0-18，

f.具有相應(yīng)的n＝2、3、4或5的R8和R9取代基也能夠存在2次、3次、4次或5次，并且能夠相同或不同。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的使用的PKC信號(hào)通路抑制劑，其中所述至少一種聚次甲基染料是ICG衍生物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的使用的PKC信號(hào)通路抑制劑，其中所述至少一種聚次甲基染料具有至少一種組織特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其觸發(fā)攝取所述納米結(jié)構(gòu)遞送系統(tǒng)進(jìn)入靶組織的細(xì)胞。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的使用的PKC信號(hào)通路抑制劑，其中所述至少一種組織特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選自由OATP1B1、OATP-C、OATP2、LST-1、OATP1B3、OATP8、OATP2B1、OATP1A2、NaDC3、SDCT2、NTCP、OCT1、OCT3、OAT2、OAT1、OAT3、PGT、OCT2、OAT1、OATP4A1、OATP4C1組成的組。

5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的使用的PKC信號(hào)通路抑制劑，其中所述抑制劑選自由PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、MAPK抑制劑、PLC抑制劑、DAG水平降低劑、siRNA、shRNA、miRNA、修飾的寡核苷酸類似物、反義構(gòu)建體、和RNAse H組成的組。