[發明專利]DLBCL的預后指數中的胸苷激酶(TK-1)

在審

• 申請號: 201980056448.6
• 申請日: 2019-08-30
• 公開（公告）號: CN112639475A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: M·克拉默;D·莫根施特恩;B·平楚克;V·羅爾尼;S·魯茨;F·索納;C·齊默曼
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;C12Q1/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;李唐

本公開涉及一項發現，即在測定侵襲性B細胞淋巴瘤(特別是彌漫性大B細胞淋巴瘤，DLBCL)患者的風險分層的預后指數(PI)的方法中，胸苷激酶1(TK?1)是一種有價值的生物標志物；涉及TK?1在這類PI中的用途；還涉及一種PI，其包括所述標志物TK?1。

技術領域

本發明涉及一項發現，即在測定侵襲性B細胞淋巴瘤(特別是彌漫性大B細胞淋巴瘤，DLBCL)患者的風險分層的預后指數(PI)的方法中，胸苷激酶1(TK-1)是一種有價值的生物標志物；涉及TK-1在這類PI中的使用；還涉及一種PI，其包括所述標志物TK-1。

背景技術

通常根據預后指數評分進行分層，將DLBCL患者分為不同的風險組。目前，有數個用于這類患者分層的預后指數(PI)(Wight等人，BloodReviews，2018)。NCCN指南包括下列預后指數：IPI、年齡調整的(ageadjusted)IPI、分期調整的IPI和NCCN-IPI。ESMO指南建議采用IPI和年齡調整的IPI。

標準國際預后指數(IPI)[Ziepert M.等人，Journal of Clinical Oncology：28/14(2010)2373]廣泛用于臨床以預測接受R-CHOP(利妥昔單抗聯合CHOP化療)治療的DLBCL患者的預后。同樣，美國國家綜合癌癥網絡國際預后指數(NCCN-IPI)也得到了普遍應用[Zhou等人，Blood，123，6∶(2014)837]。

盡管DLBCL領域中用于測定的不同PI的參數有所不同，但已有共識，Ann Arbor分期、結外疾病狀況及作為唯一生物標志物的乳酸脫氫酶(LDH)是上述各個PI的關鍵要素。

對于改善預后指數或評分的期望很高，原因是指數/評分越準確和可靠，患者分層效果越好。

因此，本公開的發明人的任務是研究是否有生物標志物可用于改善DLBCL患者的分層，例如通過測定預后指數或評分。

本公開通過提供如權利要求書中所定義的說明、實例和實施例，實現了這個目的。

已經發現，以下參數是測定DLBCL患者任何預后指數的關鍵：結外疾病狀況、AnnArbor分期和胸苷激酶1水平。

還有一個驚人的發現是，生物標志物胸苷激酶1不僅能替代所研究PI中的標志物LDH，與PI中所用的其他參數組合時，還能改善這類PI，即改善患者分層。

發明內容

在一個實施例中，本公開涉及一種測定彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的預后指數(PI)的方法，該方法包括：a)至少測定以下參數：i)結外疾病狀況，ii)Ann Arbor分期，iii)胸苷激酶1水平，其中不存在結外疾病的情況，評為0分，且存在淋巴結外疾病的情況，評為1分；其中Ann Arbor I期或II期，評為0分，且Ann Arbor III期或IV期，評為1分；并且其中胸苷激酶水平至多達到并包括截止點的情況，評為0分，且其中胸苷激酶水平高于截止點的情況，至少評為1分；和b)測定PI時，求取i)、ii)和iii)各項分值的總和。

本文還公開了TK-1水平的值在DLBCL患者預后指數以及DLBCL預后指數(PI)測定中的用途，其包括胸苷激酶1水平的值。

附圖說明

本發明的某些方面同樣借助附圖進行了說明。

圖1：免疫測定法數據的圖形表示。該圖左側部分示出了箱線圖(箱形圖)。y軸(對數標度)上示出了濃度(單位：ng/ml)。該圖右側部分示出了曲線下面積(AUC)。(縮略語：Ctr＝對照樣品；DLBCL＝來自彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的樣品)。

圖2：胸苷激酶(活性)測定法數據的圖形表示。圖2左側部分：示出了箱線圖(箱形圖)，y軸(對數標度)上示出了每毫升含量。此圖右側部分示出了曲線下面積(AUC)。(縮略語：Ctr＝對照樣品；DLBCL＝來自彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的樣品)。