[發明專利]癌癥治療

在審

• 申請號: 201980055034.1
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112672758A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 格倫·馬蒂;雅各布·坎品加;格雷厄姆·伯頓;安格斯·達格利什
• 申請（專利權）人: 英摩杜倫治療學公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K35/74;A61K9/00;A61P35/04;A61P35/00;A61K45/06
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 劉翠娥;趙永莉

一種用于治療、減少、抑制或控制檢查點抑制劑難治性患者中一種或多種腫瘤的無活性全細胞分枝桿菌，其中所述檢查點抑制劑難治性患者旨在與分枝桿菌的施用同時、分別或順序進行檢查點抑制治療和/或共刺激檢查點治療，并且任選地進一步包括施用一種或多種其他抗癌治療或藥劑。

技術領域

本發明涉及癌癥治療領域。特別地，本發明涉及預防、治療或抑制難治性(抗性)檢查點抑制劑治療的個體中的腫瘤和/或轉移瘤的發展的方法。

背景技術

在患有晚期癌癥的人類中，抗腫瘤免疫通常由于促炎和抗炎、免疫刺激和免疫抑制信號的嚴格調控的相互影響而無效。現在認為免疫系統不斷監測和消除新轉化的細胞。因此，癌細胞會改變其表型來應對免疫壓力，從而逃避攻擊(免疫編輯)并上調抑制性信號的表達。原發腫瘤和轉移通過免疫編輯及其他破壞性程序維持其自身生存。抗瘤免疫破壞的主要機制之一是“T細胞耗竭”，其這是由于長期暴露于抗原引起的，其特征在于抑制性受體上調。這些抑制性受體起著檢查點的作用，以防止不受控制的免疫反應。

PD-1和共抑制受體，例如細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B淋巴細胞和T淋巴細胞衰減劑(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域-3(TIM-3)、淋巴細胞激活基因-3(LAG-3；CD223)等等，常被稱作檢查點調控劑。它們作為分子“收費站”發揮作用，允許胞外信息指示細胞周期進程及其他胞內信號傳導過程是否應該進行。

除了通過TCR的特異性抗原識別之外，T細胞激活還通過由共刺激受體所發出正信號與負信號之間的平衡來調節。這些表面蛋白通常是TNF受體或B7超家族的成員。針對激活性共刺激分子的激動性抗體和針對負性共刺激分子的阻抑性抗體會增強T細胞刺激，從而誘發腫瘤消解。

程序性細胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)，是一種55-kD的1型跨膜蛋白，是T細胞共刺激受體CD28家族中的一員，T細胞共刺激受體包括免疫球蛋白超家族成員CD28、CTLA-4、誘導性共刺激因子(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T細胞和B細胞上高表達。在記憶T細胞亞組上也可檢到不同表達水平的PD-1表達。已鑒定了兩種PD-1的特異性配體：程序性死亡配體1(PD-L1，亦稱B7-H1或CD274)和PD-L2(亦稱B7-DC或CD273)。已證明PD-L1和PD-L2在小鼠和人系統中結合PD-1后均下調T細胞激活(Okazaki et al.,Int Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1與其在抗原呈遞細胞(APC)和樹突細胞(DC)上表達的配體PD-L1和PD-L2之間相互作用，傳遞負性調節刺激，從而下調活化的T細胞免疫應答。阻斷PD-1能抑制這種負信號從而增強T細胞應答。

大量研究表明：癌癥微環境操控著PD-L1-/PD-1信號傳導通路；PD-L1表達的誘導與抗癌免疫應答的抑制相關，并由此容許癌癥進展和轉移。基于多種原因，PD-L1/PD-1信號傳導通路是癌癥免疫逃逸的主要機制。首先且最重要的是，該通路參與存在于外周中的活化T效應細胞的免疫應答的負調節。其次，癌癥微環境中PD-L1被上調，而活化的腫瘤浸潤性T細胞上PD-1也被上調，這因此可能加強了抑制作用的惡性循環。其三，該通路通過雙向信號傳導復雜地參與先天免疫和獲得性免疫調節。這些因素使得PD-1/PD-L1復合物成為一個中心點，癌癥可以通過該中心點操控免疫應答并促進其自身進展。

臨床試驗中被測試的第一個的免疫檢查點抑制劑是伊匹單抗(ipilimumab)(Yervoy,Bristol-Myers Squibb)，一種CTLA-4單抗(mAb)。抗CTLA-4單抗是強大的檢查點抑制劑，其可從初始細胞和接觸過抗原的細胞中消除“破壞(break)”。治療增強了CD8+T細胞的抗腫瘤功能，提高了CD8+T細胞與Foxp3+調節性T細胞之比，抑制了調節性T細胞的抑制功能。抗CTLA-4單抗療法的主要缺點是自身免疫毒性的產生。

TIM-3被鑒定為另一種由耗竭的CD8+T細胞表達的重要的抑制性受體。在小鼠癌癥模型中，已經證明功能最失調的腫瘤浸潤性CD8+T細胞實際上共表達PD-1和ΤIΜ-3。