[發明專利]治療或防止肌萎縮性側索硬化癥的方法

在審

• 申請號: 201980054948.6
• 申請日: 2019-08-30
• 公開（公告）號: CN112673107A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 杰里米·弗朗西斯;保羅·萊昂
• 申請（專利權）人: 羅文大學
• 主分類號: C12N15/86
• 分類號: C12N15/86;A61K48/00;A61K38/50;A61P25/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本公開提供了用于借助于通過施用治療有效量的組合物增加脊髓中的神經元天冬氨酸的量來治療、改善或逆轉受試者的肌萎縮性側索硬化癥(ALS)的至少一種癥狀的方法，所述組合物包括編碼ASPA或其功能片段的核酸。

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C.§119(e)要求2018年8月30日提交的美國臨時專利申請第62/724,780號的優先權。前述申請通過引用并入本文。

技術領域

本發明總體上涉及治療或防止肌萎縮性側索硬化癥(ALS)的方法，并且更具體地涉及通過出于提供天冬氨酸的目的，增加受影響的細胞群體中的天冬氨酸酰化酶(ASPA)的細胞內活性來治療、緩解、改善或逆轉ALS的方法，所述天冬氨酸是蘋果酸-天冬氨酸穿梭的為受影響的細胞提供利用細胞質NADH來促進線粒體氧化磷酸化的能力的速率限制組分。

背景技術

肌萎縮性側索硬化癥(ALS)，也被稱為運動神經元疾病(MND)或路蓋里格氏(LouGehrig's)病，是導致控制隨意肌的神經元死亡的疾病。其表征為進行性功能障礙的成年發作、運動皮層中的上運動神經元以及腦干、脊髓和其相關聯的道中的下運動神經元的喪失。患有ALS或有風險的患者呈現出肌肉僵硬、肌肉抽搐，并且由于肌肉大小減小無力感逐漸惡化。這導致難以說話、吞咽以及最終難以呼吸。

尚無對ALS的治療，但是，FDA已批準了兩種專門旨在減緩ALS的進展的治療。利魯唑(Riluzole)FDA批準的針對ALS的第一藥物可以將呈現出延髓發作的有限臨床群體的壽命延長約二到三個月。依達拉奉(Edaravone)是FDA批準的針對ALS的另一治療選項，其靜脈內施用。臨床數據表明，與對照安慰劑組相比，ALS功能評定量表(ALSFRS-R)得分有所提高。然而，依達拉奉在患有ALS的患者中的長期功效尚未確定。無創通氣可以改善生命的質量和長度兩者，但在本質上嚴格來說是治標的。所述疾病可能影響任何年齡的人，但通常開始于60歲左右，并且在遺傳性病例中開始于50歲左右。從發作到死亡的平均存活率為2-4年。約10％存活超過10年，其中大部分死于呼吸衰竭。

因此，本領域仍然迫切需要提供用于防止、治療或逆轉ALS的方法和藥劑。

發明內容

本公開解決了以上多個方面提到的需要。在一方面，本公開提供了一種治療、改善或逆轉有需要的受試者的肌萎縮性側索硬化癥(ALS)的至少一種癥狀的方法。所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的組合物，所述組合物增加所述受試者的細胞中的天冬氨酸酰化酶(ASPA)的水平或活性，目的是提供用于線粒體氧化磷酸化的底物。在一些實施例中，施用組合物增加了所述受試者的所述細胞中的ASPA的蛋白質表達水平。

在一些實施例中，所述組合物包括基因療法組合物。在一些實施例中，所述組合物可以包含編碼ASPA或其功能片段的核酸，所述核酸具有與SEQ ID NO:1的序列至少75％、85％、95％、99％相同的氨基酸序列。

在一些實施例中，所述方法包括通過病毒轉導將所述核酸引入到所述受試者的至少一個細胞。所述組合物可以提供有包括所述核酸的病毒或病毒樣顆粒。在一些實施例中，所述核酸在重組腺相關病毒(rAAV)載體，如AAV9上載運。

在一些實施例中，所述方法包括向所述受試者的脊髓的至少一部分施用所述組合物。在一些實施例中，所述組合物局部施用于所述受試者的脊髓的所述一部分。

在一些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者施用第二治療劑。所述第二治療劑可以在所述組合物之前、之后施用于所述受試者或與所述組合物同時施用于所述受試者。在一些實施例中，所述第二治療劑為利魯唑(6-(三氟甲氧基)-2-苯并噻唑胺)或其鹽或溶劑化物。在一些實施例中，所述第二治療劑為依達拉奉(5-甲基-2-苯基-4H-吡唑-3-酮)或其鹽或溶劑化物。在一些實施例中，所述組合物可以通過選自口服、腸胃外、經皮、肺部、鼻內、頰、鞘內和靜脈內的途徑施用。