[發明專利]用于腎臟移植后BK病毒性腎病風險分層的方法

在審

• 申請號: 201980053823.1
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN112955743A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: Y·陶菲克;A·杜巴克;M·德凱澤
• 申請（專利權）人: 巴黎-薩克雷大學;國家健康科學研究所;法國公立援助醫院
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;C12Q1/6888
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;程云

本申請描述并要求保護一種新的方法，其用于鑒定和分層經過腎臟移植的患者中發生BK病毒腎病(以下稱為“Nx BK?v”)的風險。該方法使用至少三個生物標記物的指數組合：i)抗BK?v記憶T淋巴細胞(BK?v特異性記憶T淋巴細胞，以下稱為“抗?BK?v LTm”)應答的強度，ii)移植供體和受體之間I類和II類HLA等位基因中發生不相容性的數量，還考慮iii)患者全血中的BK?v病毒的病毒載量。本發明的方法允許非常精確地評估在測試后的數月期間發生Nx BK?v的風險，以優化免疫抑制治療，并更好地保留移植的腎臟。

發明內容

本發明描述并要求保護一種在腎臟移植患者中鑒定和分層發生BK病毒性腎病(以下稱為“Nx BK-v”)的風險的新方法。該方法使用組合至少三種生物標記物的指數：i)抗BK-v記憶T細胞應答的強度(對BK-v特異性記憶T細胞，以下稱為“抗BK-v LTm”)，ii)移植物供體和受體之間I類和II類HLA等位基因不相容性的數量；考慮到iii)患者血液中的BK-v病毒載量。本發明的方法能夠在測試后一個月內非常精確地評估發生Nx BK-v的風險，以優化免疫抑制治療以更好地保存移植的腎臟。

現有技術

在本申請中使用以下縮寫：

-BK-v：人BK多瘤病毒(Polyomavirus)；

-CFSE：羧基熒光素琥珀酰亞胺酯，一種淋巴細胞增殖標記物；

-HLA：人白細胞抗原；

-JC-v：人JC多瘤病毒；

-抗BK-v LTm：BK-v特異性記憶T細胞；

-Nx BK-v：BK病毒性腎病；

-抗BK-v LTm應答：BK-v特異性記憶T細胞應答。

終末期慢性腎臟疾病及其替代療法

終末期慢性腎臟疾病是腎臟功能的徹底和確定性損傷，需要使用腎臟替代治療(通過透析或移植)。在法國，2015年終末期慢性腎臟疾病的患病率為82295名患者，或每百萬居民中有1232名。

腎臟移植目前是終末期慢性腎臟疾病最有效的治療方法。與維持透析相比，腎臟移植可提高患者的生存率和生活質量，并降低經濟成本。它是全球最大的實體器官移植行為。

2014年，全球器官捐贈和移植組織(GODT，世界衛生組織中的結構)記錄了全球119873名移植患者，其中包括79948名(67％)腎臟移植患者。在法國，2015年估計功能性腎臟移植的患者人數為36729，或每百萬居民中552.4例的患病率，因此占終末期慢性腎臟疾病治療的82295例患者的44.6％。

由于目前器官短缺，無法滿足所有腎臟移植的需求(1個腎臟移植物可供4.7位等待腎臟的人，中位數等待時間為18.5個月)，因此必須延長腎臟移植物的壽命，目前估計為13年([1]、[2])。為此，移植患者通常接受免疫抑制療法。該措施實際上是控制同種異體免疫應答和增加移植物存活必不可少的。但是，治療性免疫抑制可能與并發癥相關，尤其是傳染性并發癥，可能對移植物有害。這些感染可能導致移植腎的丟失，因此要求患者重新透析(以及產生的所有有害后果)，并使得等待腎臟移植物的患者人數增加。

腎臟移植中BK和JC多瘤病毒的再激活

病毒再激活是免疫低下患者中非常常見的并發癥。特別地，某些多瘤病毒的再激活是特別令人關注的。在人中，目前存在13種已知的多瘤病毒種。它是一種非常常見的病毒，以種屬特異性感染許多動物物種。這些病毒感染的血清陽性率在全球范圍內很高(成年時為80-90％)，表明病毒的早期和廣泛暴露。兩個主要代表是BK病毒(BK-v)和JC病毒(JC-v)。這些病毒的共同特征是它們能夠在無癥狀的情況下長期在體內存活，并在免疫抑制的情況下成為病原體([3]、[4])。