[發明專利]包含埃索美拉唑及碳酸氫鈉的具有優秀的釋放特性的藥劑學制劑

在審

• 申請號: 201980053786.4
• 申請日: 2019-07-26
• 公開（公告）號: CN112839635A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 崔鐘瑞;金暋洙;樸信政;林宗來
• 申請（專利權）人: 株式會社鐘根堂
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/50;A61K31/4439
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;張璐

本發明涉及包含奧美拉唑、其對映體或藥劑學上可接受的鹽以及碳酸氫鈉的藥劑學制劑及其制備方法。具體地，本發明涉及如下的藥劑學制劑，即，在通過使碳酸氫鈉先崩解來使得pH上升后，使得奧美拉唑溶出，由此通過改善有效成分的釋放特性來提高藥物的溶出模式及生物可利用率。

技術領域

本發明涉及包含奧美拉唑、其對映體或藥劑學上可接受的鹽以及碳酸氫鈉的藥劑學制劑及其制備方法。具體地，本發明涉及如下的藥劑學制劑，即，在通過使碳酸氫鈉先溶解來使得pH上升后，使得埃索美拉唑溶出，由此通過改善有效成分的釋放特性來提高藥物的溶出模式及生物可利用率。

背景技術

奧美拉唑(Omeprazole)的化學名稱為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑。奧美拉唑存在兩個同分異構體，即，存在R-同分異構體及S-同分異構體，與R-同分異構體相比，S-同分異構體在治療效果及降低副作用方面明顯更優秀。上述S-同分異構體為(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被稱作埃索美拉唑(esomeprazole)。

埃索美拉唑為用于治療消化不良、消化性潰瘍疾病(peptic ulcer disease)、胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease)以及佐林格一埃利森綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性的質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)。

在本領域中眾所周知，奧美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性介質中易于分解或變形，更具體地，在pH值為3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分鐘。因此，酸性化合物將促進埃索美拉唑的分解，還將受到水分、熱量、有機溶劑以及光線的影響。因此，對于穩定的埃索美拉唑制劑有很多要求，為了解決穩定性問題，在韓國專利第10-0384960號中公開了如下的方法，即，在制備包含埃索美拉唑鎂鹽的丸之后，對其進行腸溶包衣，之后通過添加賦形劑來以片劑形式實現制劑化。通過上述方法制備的制劑當前以商品名“耐信(Nexium)”在售。

但是，對于耐信等的腸溶包衣片而言，由于被設計成并不在胃中立即被吸收，而是在腸道中溶解及被吸收，這并不適合治療需在給藥后立即產生治療效果的疾病，例如與胃酸相關的疾病。

在韓國專利第10-1104349號中公開了如下的腸溶包衣片及膠囊，即，通過利用氧化鎂和聚維酮來制備固體分散體劑型，由此改善了奧美拉唑的穩定性及物性方面的問題。

在韓國專利公告第10-1996-0003605號中公開了將奧美拉唑作為有效成分以及將β-環糊精及氫氧化鈉添加成穩定化成分并由此制備固體分散體劑型的方法。但是，在上述專利中所記載的發明存在使用對人體有害的氫氧化鈉的問題。制備固體分散體的步驟包括使得作為有效成分的奧美拉唑在溶劑中得到溶解的步驟，在這過程中，為了穩定奧美拉唑而需要氫氧化鈉等的特殊的穩定劑。

為了解決這種問題，韓國專利第10-0679767號公開了對奧美拉唑使用碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)等的緩沖劑的方法。但是，在上述專利中所記載的發明僅公開了同時包含奧美拉唑和作為緩沖劑的碳酸氫鈉的復合制劑，未能解決在這種復合制劑中的奧美拉唑在胃液中崩解及溶出時奧美拉唑被分解的問題。

發明內容

技術問題

本發明者希望能夠提供在解決奧美拉唑在低pH環境下不穩定的問題的同時在胃液中立即溶出并迅速起效的藥劑學制劑。

因此，本發明者在對包含奧美拉唑和碳酸氫鈉的復合制劑進行研究的過程中，在通過調節這些有效成分的溶出模式來開發在中和酸性胃液的pH后立即溶出奧美拉唑的制劑，從而完成了本發明。

技術方案