[發明專利]針對LCP-1陽性癌癥的基于微小RNA的治療

在審

• 申請號: 201980052327.4
• 申請日: 2019-08-08
• 公開（公告）號: CN112567034A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 瑪麗安娜·普羅科皮
• 申請（專利權）人: 微核糖核苷酸治療有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7105;A61K9/50
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柴云峰;張瑩

本發明涉及miRNA組，其包含miR?16?5p、miR?23a?5p、miR?125b?5p、miR?145?5p、miR?146a?3p、miR?181c?5p、miR?218?5p、miR?495?3p、let?7b?5p，并進一步包含選自miR?30a?5p、miR?30b?5p、miR?30c?5p、miR?30d?5p、miR?30e?5p、miR?194?5p、miR?302a?3p、miR?302a?5p、miR?335?3p、miR?335?5p、miR?367?3p、miR?373?3p和miR?885?5p的一種或多種miRNA，并涉及裝載所述miRNA組的例如干細胞來源的細胞外囊泡(EV)。本發明進一步提供了用于治療患者中LCP?1陽性癌癥的方法的該組或EV。

技術領域

本發明涉及使用miRNA的新技術及其在LCP-1陽性癌癥中靶向和下調癌蛋白活性的能力。本技術設計用于遞送封裝在生物或合成囊泡中的特定miRNA抑制劑序列，其將影響與癌癥的發生、生長、侵襲性和轉移相關的一組基因和蛋白質(包括LCP1/LCP-1)的表達。

背景技術

癌癥是一種具有細胞層次結構和許多不同的表型的異質性疾病，具有很高的腫瘤擴散和轉移能力。發展至轉移期對有效的癌癥治療提出了最嚴峻的挑戰，并造成大多數與癌癥相關的死亡。侵襲-轉移級聯是一個多步驟的細胞過程，涉及癌細胞通過周圍細胞外基質的擴散，在循環中的存活和最初的接種，然后是在轉移部位的微環境中隨后的擴增(定殖)。這些步驟需要癌細胞具有高運動性，這通過調節細胞的細胞骨架來促進。最近的研究指出，細胞骨架結合蛋白是腫瘤轉移的重要參與者，特別是由于它們結合和調節整聯蛋白分子的能力。因此，這些分子是抑制腫瘤細胞轉移特性的有希望的靶標。具體而言，某些癌癥會表達肌動蛋白重組蛋白LCP-1(L-絲束蛋白(Plastin)，絲束蛋白-2，淋巴細胞胞漿蛋白(lymphocyte cytosolic protein)1)，其通常是白細胞特異性的，且在非造血細胞中不存在¹。該蛋白質最近被鑒定為用于早期檢測各種形式的癌癥(例如腎癌、結腸癌和乳腺癌)的生物標志物²。LCP-1是一種70kDa的，受Ca²⁺調節且與肌動蛋白結合的蛋白，其在適應性和先天性免疫系統中都起著重要作用³。肌動蛋白結合蛋白的絲束蛋白家族由三種顯示組織特異性表達的同工型(isoform)組成。它們表現出相似的分子排列，在C端包含兩個連續的肌動蛋白結合結構域，每個結構域都由兩個鈣調理蛋白同源(CH)結構域組成。這種結構允許LCP-1可以將肌動蛋白絲(actin filament)組織成非常緊密的束⁴。LCP-1功能對于先天性以及適應性免疫系統的細胞都很重要。研究表明，LCP-1對于免疫突觸的形成至關重要⁵，并且它調節粒細胞⁶和T細胞⁷的整聯蛋白依賴性粘附和遷移。也有人認為它可能在腫瘤細胞運動中起作用。已知LCP-1的肌動蛋白束活性是鈣依賴性的，因為增加鈣濃度會抑制肌動蛋白束的形成。還顯示，Ser5磷酸化可在體外增強LCP-1的肌動蛋白集束(actin bundling)活性，從而促進其靶向肌動蛋白組裝位點。通過LCP-1磷酸化的調控已被描述為是由于免疫應答以及對觸發遷移的信號的響應。