[發明專利]活化CD4+ T細胞的方法

有效

• 申請號: 201980052317.0
• 申請日: 2019-08-06
• 公開（公告）號: CN112639077B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 侯百東;洪勝;華兆琳;唐宏
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所;中國科學院上海巴斯德研究所
• 主分類號: C12N5/071
• 分類號: C12N5/071;C12N5/0783;A61K38/17;A61P35/00;A61P31/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 凃滔

本公開提供了使用基于多聚體的抗原復合物活化CD4+T細胞的方法，所述方法包括將基于多聚體的抗原復合物與B細胞接觸以使B細胞對抗原復合物進行處理和呈遞，然后使所述B細胞與CD4+T細胞接觸以活化CD4+T細胞。本公開還提供了使用所述抗原復合物促進CD4+T細胞分化為Tfh細胞和Th1細胞的方法，以及通過活化CD4+T細胞和/或促進CD4+T細胞的分化來治療疾病的方法。

本申請要求于2018年08月07日遞交的申請號為CN?201810892647.8的中國專利申請的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。

發明領域

本公開涉及免疫治療領域。具體而言，本公開涉及使用基于多聚體的抗原復合物活化CD4+?T細胞的方法。本公開還涉及促進CD4+?T細胞分化為Tfh細胞和Th1細胞的方法，以及通過活化CD4+?T細胞和/或促進CD4+?T細胞的分化來治療疾病的方法。

發明背景

CD4+?T細胞是一類重要的T淋巴細胞，其在多種生理和病理過程中發揮重要作用，包括感染相關的免疫反應，腫瘤相關的免疫反應，過敏性疾病相關的免疫反應，自身免疫病類的免疫反應等。CD4+?T細胞的主要功能是通過調控其它免疫細胞的來發揮作用，包括調控B淋巴細胞，CD8+?T淋巴細胞，單核巨噬細胞，和NK細胞等多種免疫細胞在適應性免疫和天然免疫反應中的功能。

CD4+?T細胞根據其功能狀態可分為數個不同亞群，各亞群在不同免疫反應中發揮特異性的作用。濾泡輔助性T細胞(Follicular?helper?T?cells,Tfh)是CD4+?T細胞的一個重要亞群，主要參與生發中心反應過程。Tfh對于生發中心的形成和維持都必不可少。Tfh通過誘導和維持生發中心B細胞的作用可以促進抗體產生，抗體類型轉換，抗體親和力成熟，中和性抗體的產生，增加抗體圖譜的廣泛性等多種效應。因此如何有效地產生Tfh細胞對于多種疫苗研發都屬于關鍵環節。1型輔助性T細胞(Type?1?helper?T?cells,Th1)是另一類重要的CD4+?T細胞亞群，其在抗病毒反應和抗細菌反應，特別是對抗胞內細菌感染，如結核菌感染中發揮關鍵作用。此外，CD4+?T細胞對于抗腫瘤免疫也起到重要作用。

CD4+?T細胞要發揮上述功能，必須先由靜息狀態轉化為活化的細胞狀態。目前用于活化CD4+?T細胞的方法主要是利用樹突狀免疫細胞(DC)在體內或體外對CD4+?T細胞進行初始活化，進而達到產生活化CD4+?T細胞的目的。然而，對于CD4+?T細胞的活化途徑及其相關機制尚不明確，且DC對抗原的處理和呈遞不具備特異性。本領域仍然需要用于有效活化CD4+?T細胞的新的方法。

發明概述

本公開至少部分基于以下發現，即通過構建基于多聚體的抗原復合物，其能夠被B細胞識別并處理，進而活化CD4+?T細胞，并促進CD4+?T細胞分化為Tfh和Th1細胞。由于B細胞通過由免疫球蛋白受體基因編碼的B細胞表面受體對抗原進行特異性識別，因此在利用B細胞作為抗原呈遞細胞對CD4+?T細胞進行活化時能夠獲得比DC更強的效果。

相應的，本公開涉及以下方面。

在一方面，本公開涉及一種活化CD4+?T細胞的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使基于多聚體的抗原復合物與B細胞群體接觸，

所述抗原復合物包含：

i)由多個亞單位組裝的多聚體；和

ii)免疫刺激物，

其中所述多個亞單位包含目標抗原或由目標抗原組成，且其中所述免疫刺激物包裝在所述多聚體內，或通過物理吸附或化學連接附接于所述多聚體；

或者所述抗原復合物包含：

i)由多個亞單位組裝的多聚體；

ii)加載的目標抗原；和