[發明專利]與母體和胎兒的關系中的體液免疫相關的疾病的治療藥

在審

• 申請號: 201980051818.7
• 申請日: 2019-08-09
• 公開（公告）號: CN112533599A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 山口晃史
• 申請（專利權）人: 山口晃史
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61K31/407;A61K38/13;A61P37/06
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 魏彥

一種用于治療或改善與母體和胎兒的關系中的體液免疫相關的疾病的藥物，所述疾病例如為由母體和胎兒的關系中的體液免疫引起的不孕/不育癥、血型不合妊娠或胎兒血色病，所述藥物作為有效成分包含選自由(i)式(I)(式中，各符號如說明書記載所示)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、(ii)環孢菌素類及(iii)納巴霉素衍生物組成的組中的化合物。

技術領域

本發明涉及用于治療或改善與母體和胎兒的關系中的體液免疫相關的疾病的藥物及其利用，所述藥物包含特定的免疫抑制成分，所述疾病例如為由母體和胎兒的關系中的體液免疫引起的不孕/不育癥、血型不合妊娠或胎兒血色病。

背景技術

根據輔助性T細胞的種類、作用方式，將獲得性免疫進而分類為“細胞免疫”和“體液免疫”。作為與母體和胎兒相關的免疫系統的疾病或癥狀，例如，對于“細胞免疫”，可列舉出：由著床障礙導致的不孕癥、由胎盤構造障礙導致的不育癥、妊娠高血壓等，另一方面，對于與母體和胎兒相關的“體液免疫”，可列舉出：由母體和胎兒的關系中的體液免疫引起的不孕/不育癥、血型不合妊娠或胎兒血色病。

對于免疫與妊娠的關系，例如專利文獻1中作為由“細胞免疫”引起的不孕/不育癥的治療藥，記載了將特定的免疫抑制劑作為有效成分的治療藥。

胎盤構成為避免母體與胎兒的血液混合，但少量包含血液細胞的胎兒抗原通過胎盤(胎兒母體之間輸血、FMT)而進入母體循環。盡管FMT最常發生在分娩過程中[參考文獻1～3]，但從胎兒抗原的識別這方面出發，可能發生在包括導致反復失敗和自然流產的妊娠在內的所有妊娠中。

帶有超過母親的免疫耐受能力的抗原性且被識別為外來抗原的情況下，在母親中產生針對胎兒抗原的病原性抗體。所產生的病原性抗體攻擊構建受精卵或者胎盤的胎兒成分，或者與其它IgG抗體同樣地通過胎盤而移動至胎兒循環系統，攻擊胎兒內的細胞膜上、細胞內外的靶向胎兒抗原。

在包括反復失敗、初次妊娠及之后的習慣性流產、流產手術、死胎、分娩在內多次暴露于同一胎兒抗原的情況下，與反復失敗和妊娠的次數成比例地產生更多的病原性抗體，且有可能在妊娠前就存在于母體體內。

若病原抗體在著床時攻擊受精卵則會導致不孕癥，在著床后攻擊構建胎盤的胎兒成分的情況下則會導致流產，即使避免了流產，由于持續性攻擊構建胎盤的胎兒成分而也可能導致不育癥。

即使在沒有由病原性抗體導致的對構建胎盤的胎兒成分的攻擊，且不會引起不孕/不育癥的情況下，通過胎盤而移動至胎兒循環系統中，也會攻擊胎兒的細胞膜上或者細胞內外的靶向胎兒抗原。

胎盤的構建結束后，從胎兒轉移到母體的抗原量會隨著妊娠過程而增加。因此，母體針對胎兒的病原性抗體產生量也增加，可觀察到胎兒狀態的惡化與病原性抗體產生量成比例，特別是在妊娠中期及之后加速。

血型不合

例如母體的Rho(D)陰性而胎兒Rho(D)陽性的妊娠被認為是血型不合妊娠。在構建胎盤后，雖為微量但包含血細胞成分的胎兒抗原通過胎盤從胎兒轉移到母體。此時，針對已轉移的胎兒抗原超過母體的免疫耐受能力的抗原或者不被耐受的抗原，由母體產生病原性抗體，該病原性抗體與其它抗體同樣地通過胎盤轉移到胎兒，靶向攻擊胎兒的細胞膜上、細胞內外的胎兒抗原。血型不合妊娠中，由母體產生的抗D抗體通過胎盤轉移到胎兒，破壞胎血液中的紅細胞，引起胎兒貧血、隨后引起嚴重的胎兒水腫、宮內胎兒死亡[參考文獻4]。該病狀在初次妊娠時并不明確顯，隨著致敏機會的增加，第2次妊娠及之后變得嚴重。另外，在進行胎盤的構建后，轉移抗原量隨著妊娠進行而逐漸增加，因此病狀會隨著妊娠周數而發展。特別是在轉移量增多的中期及之后大多數情況會迅速惡化。目前已知的治療如下：為了去除由母體產生的抗D抗體進行血漿置換，對已經陷入貧血的胎兒進行胎兒輸血，來促進低風險狀態下的分娩。或者，為了防止對D抗原致敏，對于Rh不合的妊娠的女性，在妊娠中必須用RhD免疫球蛋白(Ig)進行治療，在患者尚未致敏的情況下，則應在分娩或終止妊娠后進行治療。這不僅對于RhD，對于其它血型，由于在母體胎兒之間不合，也有可能發生血型不合妊娠。