[發明專利]含有治療抑郁癥或焦慮癥的治療劑的緩釋組合物及其用途

在審

• 申請號: 201980051355.4
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN112512509A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 洪基隆;林宜諭;高顥文
• 申請（專利權）人: 臺灣微脂體股份有限公司;TLC生物醫藥公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/13;A61K31/135;A61K47/24;A61K47/28;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發明關于一種具有治療劑對脂質的摩爾比值等于或大于大約0.15的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一脂質體及用于治療抑郁癥或焦慮癥的治療劑。所述藥物組合物改善藥物動力學圖譜及維持治療劑的釋放。本發明亦提供使用本文所揭露的藥物組合物用于治療抑郁癥或焦慮癥的方法。

本申請案主張2018年8月2日提交的美國專利申請號62/713,895及2018年12月4日提交的美國專利申請號62/775,124的權益，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明是針對一種包含用于治療抑郁癥或焦慮癥的治療劑并使用至少一捕獲劑的具有高治療劑脂質比(therapeutic agent to lipid ratio)的緩釋脂質體組合物。此脂質體組合物的高治療劑脂質比及藥物組合物持續的釋放圖譜(release profile)減少施予的頻率、增加患者順從性(patient compliance)并改善治療效果(therapeutic outcome)。

背景技術

脂質體做為藥物遞送系統為一成功的技術，且已被廣泛地用于各種藥物的緩釋配方的開發。藥物裝載至脂質體中可經遠端地(remotely)/主動地(actively)(在脂質體形成的期間制造跨膜(transmembrane)pH-或離子梯度，而后藥物在脂質體形成后通過因梯度產生的驅動力裝載)或被動地(passively)(在脂質體形成的期間包埋藥物)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。雖然在文獻中詳細記載藥物裝載至脂質體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高包埋效率的裝載至脂質體中。各種因子能夠影響脂質體的藥物脂質比及包埋效率，其包含但不限于治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特征、解離常數、溶解度及分配系數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑(Proc Natl Acad Sci U SA.2014；111(6):2283-2288以及Drug Metab Dispos.2015；43(8):1236-45)。

谷氨酸N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate)(NMDA)受體拮抗劑，如克他明(ketamine)，已被用來治療抑郁癥或焦慮癥。在單次靜脈輸液(intravenousinfusion)后數小時中觀察到抑郁癥患者快速降低自殺意念的抗抑郁癥反應。一難治性(treatment-resistant)抑郁癥患者的隨機試驗報導17個患者中71％在單次克他明的靜脈輸液后一天的漢密頓抑郁癥等級量表(Hamilton Depression Rating Scale)(HDRS)分數顯示50％的下降，且35％的患者的治療反應維持一周(Arcg Gen Psychiatry.2006；63(8):856-64)。為了維持抗抑郁癥效果并避免復發(relapse)，一于難治性抑郁癥患者重復靜脈輸液(每周三次輸液)的研究顯示，九個個體中的八個個體在最終靜脈輸液之后19天內復發(BiolPsychiatry.2010；67(2):139-45)。即使通過重復的靜脈內劑量延長無抑郁癥期間，靜脈注射的缺點包含不良副作用發生率較高、定期就診及由于輸液設備及需要經訓練的人員來施予藥物使藥物管理的花費較高，其皆限制了克他明輸液的使用。Al Shirawi等人已報導口服投藥克他明用于治療抑郁癥(J Clin Psychopharmacol.2017；37(4):464-467)，但因克他明的口服生物可利用性(oral bioavailability)僅有17％，僅有大約30％的患者顯示情緒癥狀的改善(Br J Anaesth.1981；53(8):805-10)。