[發明專利]組合療法

在審

• 申請號: 201980051214.2
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN112543648A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: M·L·海亞希;M·C·伊里扎里;H·納瑟爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/18;G01N33/68;A61P25/28;C07D417/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發明提供了治療tau介導的認知或神經變性疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的抗tau抗體和有效量的OGA抑制劑。

本發明涉及抗-Tau抗體和O-GlcNAcase(“OGA”)抑制劑的組合以及使用所述組合治療以tau介導的神經變性為特征的生理病癥(本文還稱為“tau病變”(tauopathies))如阿爾茨海默病(AD)、進行性核上麻痹(“PSP”)和皮質基底節綜合癥(“CBS”)的方法。

AD、PSP和CBS是病理學特征為異常τ聚集的破壞性神經變性疾病，僅僅AD在全世界就影響數百萬人。神經變性疾病如AD、PSP和CBS中tau聚集的神經解剖學進展表明，tau原纖維聚集沿著神經元網絡傳播，導致微管不穩定和最終神經元功能局部受損。鑒于目前市場上批準的藥物僅給患者提供暫時的、癥狀性的益處，對于治療tau病變如AD、PSP和CBS存在顯著未滿足的需要。

Tau是促進微管組裝和穩定性的軸突微管結合蛋白。Tau聚集的密度和神經解剖學定位與AD、PSP和CBS神經病學癥狀和疾病進展強烈相關。例如，已經發現患有AD的個體的腦中NFT的數量與疾病的嚴重度密切相關，表明tau在神經元功能障礙和神經變性中起關鍵作用(Nelson等人,J Neuropathol Exp Neurol.,71(5),362-381(2012))。Tau病變還已經顯示與PSP中的疾病持續時間相關；具有更具侵襲性的疾病過程的病例比具有較慢進展的病例具有更高的tau負荷(Williams等人,Brain,130,1566-76(2007))。

而且，動物模型研究已經顯示，tau聚集物擴散穿過神經元突觸連接并螯合單體(天然或非聚集的)tau，誘導tau聚集物形成。神經變性疾病如AD中tau聚集和積聚的神經解剖學進展表明tau原纖維聚集沿著神經元網絡傳播，最終導致微管不穩定和神經元功能局部受損。這表明，tau聚集和積聚即使是少量減少也可能導致神經元內神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)長期顯著減少，從而提供治療益處，特別是在AD的治療中如此。

另外，最近的研究(Yuzwa等人,Nat Chem Biol,4(8),483-490(2008))支持了OGA抑制劑限制tau過磷酸化和神經元內聚集成病理性tau如NFT、用于治療AD和相關tau病變的治療潛力。具體而言，OGA抑制劑Thiamet-G已經與JNPL3tau小鼠模型中的運動神經元損失減緩(Yuzwa等人,Nat Chem Biol,8,393-399(2012))和與Tg4510 tau小鼠模型中的tau病變和營養不良性神經突減少(Graham等人,Neuropharmacology,79,307-313(2014))相關。

特異性結合tau聚集物并減少tau聚集物形成的傳播的抗體(本文稱為“抗-tau抗體”)與OGA抑制劑的組合被期望提供tau病變如AD和PSP的治療。這類組合還優選比單獨的任一種分子更有效。例如，與單獨使用的每種分子相比，用這類組合進行的治療可允許使用較低劑量的任一種或兩種分子，潛在地導致較少的副作用(或一種或其它療法更短的持續時間)，同時保持功效。據信，本文提供的新組合將限制tau過磷酸化和減少tau聚集成病理性tau及其傳播，用于治療tau病變。

因此，本發明提供了治療認知或神經變性疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的抗-tau抗體與有效量的OGA抑制劑的組合。本發明進一步提供了治療臨床或臨床前AD的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的抗tau抗體與有效量的OGA抑制劑的組合。本發明還提供了治療前驅期AD(有時也稱為輕度認知缺陷或MCI)、輕度AD、中度AD和/或重度AD的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的抗-tau抗體與有效量的OGA抑制劑的組合。