[發明專利]用多克隆抗TNFα抗體治療口腔粘膜炎的療法

在審

• 申請號: 201980049643.6
• 申請日: 2019-07-29
• 公開（公告）號: CN112543769A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 約翰·蘭登;露絲·伊麗莎白·科克森
• 申請（專利權）人: 麥克羅弗姆有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395;C07K16/06;A61Q11/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京驥馳知識產權代理有限公司 11422
• 代理人: 唐曉峰

本發明涉及一種用于治療口腔粘膜炎的抗體組合物，其中所述抗體組合物包含結合人腫瘤壞死因子α(TNFα)的完整血源性綿羊多克隆抗體或完整血源性馬多克隆抗體。本發明還涉及使用/包含其的相關用途、方法和液體組合物。

本發明涉及適用于治療口腔粘膜炎的抗體治療劑。

腫瘤壞死因子α(TNFα)是介導全身性炎癥的主要細胞因子，與包括口腔粘膜炎在內的多種疾病和病癥有關。

當前的抗體治療劑依賴于針對TNFα的單克隆抗體的全身性給藥。為了避免在患者中誘導體液免疫應答，通常將此類單克隆抗體嵌合或人源化。由于存在引發此應答的風險，已經避免了使用動物源性多克隆抗體。目前廣泛使用的三種單克隆抗體是嵌合鼠英夫利昔單抗和完全人源化的阿達木單抗和依那西普。英夫利昔單抗為靜脈內輸注，而阿達木單抗和依那西普為皮下注射。

抗體的全身使用與輸注反應有關，并且由于靜脈內輸注通常需要在醫院短暫停留，因此這種治療對于門診病人是不方便的。另外，全身給藥的單抗(分子量約150,000Da)從血液傳遞到組織液，然后到達口腔粘膜的效率也值得懷疑。此外，由于TNFα是一種細胞因子，在系統地保護患者免受感染方面起著重要的促炎作用，因此長期全身給藥抗TNFα抗體會增加嚴重副作用的發生率，包括重新激活結核病、機會性感染、脫髓鞘疾病和長期淋巴瘤風險。

口腔粘膜炎是一種高度疼痛和使人衰弱的疾病，導致口腔(和上消化道)損傷，導致無法說話、進食或吞咽。當前口腔粘膜炎的治療集中在癥狀緩解上。所述療法包括：清潔、麻木并保護口腔的漱口水(例如苯乙胺和洗必泰)；止痛藥(例如對乙酰氨基酚或或在極端口腔粘膜炎的情況下靜脈內使用嗎啡)；以及噴霧劑或凝膠劑以保持口腔濕潤，從而起到唾液替代劑的作用(例如口腔凝膠劑)。在化學療法給藥期間也已經采用了冷凍療法(例如吮吸冰屑)，并且據信可以降低口腔粘膜炎的發生率。

常規的口腔粘膜炎療法并不針對潛在的病理學。因此，與僅提供癥狀緩解相反，需要針對口腔粘膜炎機理的治療劑。

本發明解決了上述問題中的至少一個。

本發明人驚奇地發現，結合TNFα的本發明的完整血源性綿羊或馬抗體(優選血源性綿羊抗體)構成口腔粘膜炎的改良治療劑。

與常規制造的抗體(例如乳源性抗體)相比，根據本發明的源自綿羊或馬血(優選綿羊血)的多克隆TNFα抗體令人驚訝地顯示出改善的功效和改善的特異性效價。該優點是本發明的抗體在能夠用于治療目的之前需要非常少的進一步處理(例如親和純化)，從而降低了與所述抗體的生產相關的成本(例如，與單克隆抗體或甚至替代來源的多克隆抗體相比)。因此，在優選的實施方式中，未對本發明的多克隆抗體或包含本發明的多克隆抗體的組合物進行粗純化，更優選地，未對本發明的多克隆抗體或包含本發明的多克隆抗體的組合物進行親和純化(使用TNFα，例如人TNFα)。

另外，與全身性給藥的常規抗體(例如單克隆抗體)相比，當口服給予受試者時，本發明的多克隆抗體不會引起或大大減少副作用(例如體液免疫應答副作用)。因此，與全身給藥的抗體組合物不同，本發明的組合物適合于延長的治療用途。

作為進一步的優點，所述多克隆抗體的生產比常規單克隆抗體便宜得多。因此，本發明提供了可擴展的和/或成本效益的治療劑。

一方面，本發明提供了用于治療口腔粘膜炎的抗體組合物，其中所述抗體組合物包含與人腫瘤壞死因子α(TNFα)結合的完整血源性綿羊多克隆抗體。

一方面，本發明提供了用于治療口腔粘膜炎的抗體組合物，其中所述抗體組合物包含與人腫瘤壞死因子α(TNFα)結合的完整血源性馬多克隆抗體。

在另一方面，提供了抗體在制備用于治療口腔粘膜炎的藥物中的用途，其中所述抗體是與人腫瘤壞死因子α(TNFα)結合的完整血源性綿羊多克隆抗體。

在另一方面，提供了抗體在制備用于治療口腔粘膜炎的藥物中的用途，其中所述抗體是與人腫瘤壞死因子α(TNFα)結合的完整血源性馬多克隆抗體。