[發明專利]替吡法尼的合成

有效

• 申請號: 201980047803.3
• 申請日: 2019-05-17
• 公開（公告）號: CN112424149B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 任平達;鄧小虎;麥萬平
• 申請（專利權）人: 庫拉腫瘤學公司
• 主分類號: C07B55/00
• 分類號: C07B55/00;C07B57/00;C07D401/06
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 劉曉杰;武晶晶

本專利提供了制備6?[氨基(4?氯苯基)(1?甲基?1H?咪唑?5?基)甲基]?4?(3?氯苯基)?1?甲基?2(1H)?喹啉酮(也稱為替吡法尼)的所需的對映體的方法。

I.發明領域

本發明提供了制備6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，也稱為替吡法尼，的所需的對映體的方法。

II.背景技術

法尼基轉移酶抑制劑阻斷Ras蛋白的主要翻譯后修飾，從而干擾該蛋白在質膜內表面的定位和隨后下游效應子的激活。盡管法尼基轉移酶抑制劑在癌癥領域最初是作為一種靶向Ras蛋白的策略而被開發出來的，但其后來逐漸被認為是通過超越了Ras蛋白，GTP結合蛋白，激酶，中心體結合蛋白以及可能其他法尼基化蛋白的另外的更復雜的機制來發揮作用。

目前，一種被描述的具體的法尼基轉移酶抑制劑是(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，又稱R115777或(R)-(+)-替吡法尼，詳見WO?97/21701，該文件的披露的全部內容作為參考納入本文件。(R)-(+)-替吡法尼是一種有效的、有選擇性的、口服且生物可利用的法尼酰基轉移酶抑制劑。它是目前報道中處于臨床開發階段的最先進的法尼酰基轉移酶抑制劑之一，同時也是進展到III期研究的藥劑之一。

(R)-(+)-替吡法尼已被發現對腫瘤疾病有非常強的活性。已實體瘤和血液惡性腫瘤中觀察到其抗腫瘤的特性。

方案方案1展示的是WO?97/21701中最初描述的(R)-(+)-替匹法尼的合成。

方案1

在該合成方案中，替吡法尼首先作為外消旋體合成(步驟3)。隨后，該對映體被分離以得到(R)-(+)-替吡法尼，但產率僅有32.5％。

上述方法突出了基于拆分外消旋體的方法的典型缺點，即丟棄了非所需的(S)-(-)-對映體，導致產率低，從而增加了制造成本。正因如此，需要改進的(R)-(+)-替吡法尼的合成方法。

III.發明簡述

本發明提供了制備6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，也稱為替吡法尼，的所需的對映體的方法。在一個實施方式中，其包含合成外消旋替吡法尼，從外消旋體中結晶該所需的對映體，從母液中分離所需對映體的晶體以及外消旋和回收該母液中非所需的對映體。

方案方案2總結和展示了一個實施方式，所述方案2是使用合成外消旋替吡法尼制備(R)-(+)-替吡法尼，結晶獲得替吡法尼的外消旋混合物以及將該母液外消旋化并回收至所述外消旋合成的一個中間階段的合成方案。

方案2

如方案3所示，在另一個實施方式中，使用了替代的合成程序將母液(VIb)回收至外消旋合成的一個中間階段。

方案3

IV.發明詳述

除非另有定義，否則該文件中使用的所有技術和科學術語的意思均與本領域普通專業人員普遍理解的相同。本文件中所提及的所有出版物和專利均以其全部內容作為引用并入本文。

A.定義

除非另有說明，以下提供的術語說明適用于本文使用的術語。

術語“立體化學式(stereochemical?formula)”指代的既是分子的三維視圖，也是其投影。當一對立體化學式僅僅通過平移和剛性旋轉就能重合時，它們就是“重合的”。