[發明專利]替吡法尼的合成

有效

• 申請號: 201980047803.3
• 申請日: 2019-05-17
• 公開（公告）號: CN112424149B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 任平達;鄧小虎;麥萬平
• 申請（專利權）人: 庫拉腫瘤學公司
• 主分類號: C07B55/00
• 分類號: C07B55/00;C07B57/00;C07D401/06
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 劉曉杰;武晶晶

1.制備替吡法尼的所需的對映體的方法，其包括如下步驟：

(i)獲取包含替吡法尼的起始材料，其中所述替吡法尼不是對映純的所需的對映體；

(ii)將來自步驟(i)的所述起始材料轉化為替吡法尼的外消旋混合物；和

(iii)從步驟(ii)所述替吡法尼的外消旋混合物中回收替吡法尼的所需的對映體；

其中步驟(ii)包括以下步驟：

(ii)(a).所述起始材料與亞硝酸鈉在反應溶劑中反應得到產物混合物；

(ii)(b).從步驟(ii)(a)的產物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇；和

(ii)(c).將步驟(ii)(b)中的外消旋醇轉化為替吡法尼的外消旋混合物；

其中步驟(iii)包括：

(iii)(a).在存在手性拆分劑的情況下，從替吡法尼的外消旋混合物中結晶替吡法尼的所需的對映體；

(iii)(b).從母液中分離替吡法尼的所需的對映體的晶體；

其中所述替吡法尼的所需的對映體是(R)-(+)-替吡法尼。

2.如權利要求1所述的方法，其中步驟(i)的所述起始材料包括步驟(iii)(b)中的所述母液。

3.如權利要求1所述的方法，其中步驟(i)的所述起始材料包括替吡法尼的非所需的對映體的對映體過量。

4.如權利要求3所述的方法，其中所述替吡法尼非所需的對映體是(S)-(-)-替吡法尼。

5.如權利要求1所述的方法，其中步驟(i)的所述起始材料包括與酸形成的替吡法尼鹽。

6.如權利要求5所述的方法，其中所述酸是對映純的手性有機酸。

7.如權利要求6所述的方法，其中所述酸為手性拆分劑。

8.如權利要求5所述的方法，其中所述酸為(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。

9.如權利要求1所述的方法，其中所述步驟(ii)(a)的反應溶劑是有機溶劑、水或其混合物。

10.如權利要求1所述的方法，其中所述步驟(ii)(a)的反應溶劑是有機溶劑和水的混合物。

11.如權利要求10所述的方法，其中所述有機溶劑與水的體積比為20：1至3.5：1。

12.如權利要求11所述的方法，其中所述有機溶劑與水的體積比為4：1。

13.如權利要求9-12任一項所述的方法，其中所述有機溶劑與水相混溶。

14.如權利要求9-12任一項所述的方法，其中所述有機溶劑為丙酮、乙腈、甲醇、叔戊醇或其混合物。

15.如權利要求9-12任一項所述的方法，其中所述有機溶劑為丙酮。

16.如權利要求9-12任一項所述的方法，其中所述有機溶劑為乙腈。

17.如權利要求1所述的方法，其中所述步驟(ii)(a)發生在20℃到75℃的溫度范圍內。

18.如權利要求1所述的方法，其中所述步驟(ii)(a)發生在20℃的溫度中。

19.如權利要求1所述的方法，其中所述第(ii)(a)步是在有添加劑的情況下進行的。

20.如權利要求19所述的方法，其中所述的添加劑是酸。