[發明專利]使用先天淋巴樣細胞抑制小膠質細胞激活

在審

• 申請號: 201980047602.3
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112805017A
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: A·巴塔查里亞;G·R·阿萊曼慕尼黑;N·C·德雷基;P·索羅斯;H·貝恩
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: A61K35/17
• 分類號: A61K35/17;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;黃希貴

本發明描述了使用ILC2減少小膠質細胞激活或降低血腦屏障(BBB)通透性的組合物和方法。還描述了使用增加激活的ILC2的數量以減少小膠質細胞激活或降低BBB通透性的藥劑的方法和組合物。

相關申請的交叉引用

本申請要求2018年7月16日提交的美國臨時專利申請62/698545號的優先權，該申請的公開內容全文以引用方式并入本文。

技術領域

本發明總體上涉及抑制小膠質細胞激活的方法和組合物。具體地講，本發明涉及通過施用II型先天淋巴樣細胞或增加II型先天淋巴樣細胞的數量或活性的藥劑來抑制小膠質細胞激活或血腦屏障破壞的組合物和方法。

背景技術

顧名思義，先天淋巴樣細胞(ILC)顯示出先天性免疫和適應性免疫的特征。雖然ILC由共同的淋巴樣前體產生并分化成類似于T輔助細胞的亞群，但是ILC不經歷構成適應性免疫的受體多樣性象征的基礎的體細胞重組。因此，與常規T細胞不同，ILC2不是抗原特異性的，并且它們也缺乏鑒定其他淋巴細胞(包括T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞)的特異性譜系標記。基于ILC產生的細胞因子和調控ILC發育和功能的轉錄因子，ILC可分為三種類型(ILC1、ILC2、ILC3)(Spits等人,2013,Nat Rev Immunol.13(2):145-9)。

ILC2主要產生2型細胞因子，諸如白介素4(IL-4)、IL-5、IL-9和IL-13。作為先天細胞，它們主要響應于警報素(alarmin)—內源性損傷相關分子模式(DAMP)，諸如IL-25和IL-33(Neill等人,2010,Nature 464(7293):1367–1370)。激活的ILC2的亞群還可產生IL-10，這是一種抗炎性細胞因子(Seehus等人,2017,Nat Commun.12月1日；8(1):1900)。這一證據表明ILC2在免疫應答中具有不同的作用。小鼠哮喘模型已顯示ILC2有助于嗜酸性炎癥和高反應性，并且人類研究已揭示患有哮喘、變應性鼻炎、嗜酸性食管炎和特應性皮炎的患者中ILC2計數的增加(Doherty等人,J Allergy Clin Immunol.2017；139(5):1465–1467)。

ILC2是組織駐留的，并且最初顯示被富集在粘膜、屏障和脂肪組織中。然而，最近才出乎意料地在外周和中樞神經系統(CNS、PNS)環境中檢測到ILC2(Gadani等人,2017,JExp Med.214(2):285-296)。在CNS中，已經僅在病理學上檢查了ILC，其中顯示ILC2在脊髓損傷后作出應答，并且ILC3被揭示為腦膜的正常駐留者并且在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中表現出疾病誘導的積聚和激活(Hatfield和Brown,2015,Cell Immunol.297(2):69-79)。

CNS中的炎癥據信在多種神經退行性疾病(包括例如帕金森病、阿爾茨海默病、朊病毒病、肌萎縮性側索硬化癥、多發性硬化癥、亨廷頓病和HIV癡呆)中在導致神經元細胞死亡的途徑中起著重要作用。炎癥應答由激活的小膠質細胞介導，小膠質細胞是CNS的駐留免疫細胞，其通常對神經元損傷作出應答并通過吞噬作用去除受損的細胞。

神經炎癥應答可有益于或有害于運動神經元存活。激活的小膠質細胞可釋放神經毒性分子，諸如促炎性細胞因子(例如，腫瘤壞死因子α，TNFα)、一氧化氮和過氧化物(Chao等人,1992,J Immunol.149(8):2736-41)。這些神經毒性分子可損傷或殺死神經元，這可先于或加劇某些神經疾病。在許多研究中，已發現激活的小膠質細胞是腦病理學的標志。

影響CNS的許多疾病和生理學應激物也改變血腦屏障(BBB)的功能完整性。它們影響屏障選擇性地限制物質從血液到腦的通道的能力。BBB破壞可導致疾病諸如抑郁癥、焦慮癥、腦霧和自身免疫性腦問題。