[發明專利]使用神經網絡調用倍性狀態的方法和系統

在審

• 申請號: 201980047284.0
• 申請日: 2019-07-16
• 公開（公告）號: CN112639982A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 阿古斯特·埃吉爾松;喬治·格梅洛斯;斯蒂米爾·西于爾永松
• 申請（專利權）人: 納特拉公司
• 主分類號: G16B20/10
• 分類號: G16B20/10;G16B20/20
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 何錦標;楊婭莉

一種使用神經網絡來調用倍性狀態的方法包括：針對訓練樣本確定多個基因位置的基因測序數據或基因陣列數據；基于基因測序數據或基因陣列數據，確定多個基因片段的相應真實性倍性狀態值，每個基因片段各自包含多個基因位置中的至少一些；以及確定包含用于調用相應倍性狀態值的一個或多個層的神經網絡，該神經網絡至少部分地由多個權重定義。該方法進一步包括使用特定過程來迭代地修改權重。該方法進一步包括：針對測試樣本，通過經由修改過的神經網絡傳播測試樣本的基因測序數據或測試樣本的基因陣列數據來調用目標基因區域的倍性狀態。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年7月17日提交的美國臨時申請第62/699,135號的優先權，其全部內容通過引用并入于此。

背景技術

檢測胚胎染色體異常有助于確定胚胎或胎兒的健康狀況。例如，可以在植入之前、借助于體外受精(IVF)過程、通過檢測非整倍性(包括全染色體非整倍性或區域性非整倍性)來確定胚胎的健康狀況，或者可以使用無創性產前測試(NIPT)來確定胎兒非整倍性性方面的健康狀況。然而，使用常規技術可能難以對此類非整倍性進行檢測，并且可能難以對此類非整倍性進行與非整倍性的位置相關的粒度檢測。本公開描述了尤其用于準確地調用胚胎非整倍性和胎兒非整倍性、以及調用染色體特定片段的胚胎非整倍性和胎兒非整倍性的改進的系統和方法。

發明內容

本文描述的系統和方法中的至少一些涉及使用神經網絡來調用胚胎或胎兒非整倍性?？梢愿鶕ё⑨尩臄祿韺ι窠浘W絡進行訓練，以準確地調用胚胎樣本的倍性狀態，從而提供對胚胎健康狀況的洞察力。本文的系統和方法可以提供改進的檢測，提供根據陣列數據和測序數據二者對胚胎和胎兒中的非整倍性(包括特定于染色體小片段的非整倍性)進行定位和分類，并且可以提供除了對較大的倍性區域進行分類以外，還根據倍性狀態對每個基因組位置進行分類。本文描述的系統和方法可以實施深度學習或機器學習過程，諸如出版物《深度學習(自適應計算和機器學習)(Deep Learning(Adaptive Computationand Machine Learning))》，Ian Goodfellow，Yoshua Bengio，Aaron Courville，麻省理工學院出版社(MIT Press)(2016年11月18日)中描述的任何過程，其全部內容并入本文。

本文描述的系統和方法可以提供改進的無創性產前測試，該改進的無創性產前測試可以用于測試很多狀況；確定胎兒是否具有全染色體異常，諸如唐氏綜合征、愛德華綜合征或特納氏綜合征，確定胎兒是否具有任何局部染色體異常，諸如鑲嵌癥、缺失綜合征或復制病癥，或者確定胎兒一個或多個基因座處的基因型，例如疾病相關的單核苷酸多態性(SNP)。此外，本文描述的系統和方法可以提供改進的植入前基因診斷(PGD)。PGD可以檢測諸如非整倍性等染色體異常，并且可以用于確保成功植入并確保嬰兒健康。PGD還可以用于基因疾病篩查。

本文描述的一些實施例涉及用于通過訓練和采用神經網絡來調用和模擬染色體片段的倍性狀態的系統和方法。調用的染色體片段由從血漿混合物和基因組樣本獲得的靶向測序或陣列數據表示。本文描述的神經網絡訓練方法涉及全染色體非整倍性調用并且涉及存在于亞染色體水平上的調用非整倍性。這些方法改進了現有算法，允許神經網絡學習基因組位置偏差，并且通過更改訓練管線來增加噪聲的魯棒性和不變性。教導了一種用于通過首先捕獲群體中常見同源物的存在來模擬現實的分段倍性狀態的系統，并且將其用于擴充訓練數據，從而使得受過訓練的神經網絡能夠調用染色體結構中的缺失，諸如小微缺失?？梢詫y試樣本傳遞通過神經網絡來確定測試樣本的特性，包括檢測基因異常。