[發明專利]抑制JAK的化合物的昔萘酸鹽

在審

• 申請號: 201980047093.4
• 申請日: 2019-07-17
• 公開（公告）號: CN112424187A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: A·M·A·彼得森;J·麥凱布;C-J·奧雷爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P11/06;A61K31/506
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;李唐

本披露涉及制備為昔萘酸鹽(1?羥基?2?萘甲酸鹽)(式(Ia))的、具有式(I)的化合物的鹽，包含該鹽的藥學上可接受的組合物，以及使用該鹽的方法。

背景技術

預期本披露的具有式(I)的新型鹽可用于治療或預防由杰納斯激酶(JAnusKinase)(或JAK)單獨或部分介導的病癥，這些杰納斯激酶屬于細胞質蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。盡管多種JAK激酶可以受特定細胞因子或信號傳導途徑的影響，每種JAK激酶對某些細胞因子的受體有選擇性。研究表明JAK3與多種細胞因子受體的共同γ鏈(γc)相關聯。特別地，JAK3選擇性地結合受體，并且是針對IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的細胞因子信號傳導途徑的一部分。激酶JAK1尤其與細胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受體相互作用。在某些細胞因子(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)與其受體結合后，發生受體寡聚化，導致相關JAK激酶的細胞質尾部接近并且促進JAK激酶上的酪氨酸殘基的反式磷酸化。這種反式磷酸化導致JAK激酶的活化。

磷酸化的JAK激酶結合多種信號轉導子和轉錄激活子(STAT)蛋白。這些STAT蛋白是通過酪氨酸殘基的磷酸化活化的DNA結合蛋白，同時起信號傳導分子和轉錄因子的作用，并且最終結合存在于細胞因子應答基因啟動子中的特定DNA序列(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.[過敏臨床免疫學雜志]105：877-888)。JAK/STAT的信號傳導參與多種異常免疫應答(如過敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同種異體移植)排斥、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化癥)以及實體惡性腫瘤和血液學惡性腫瘤(如白血病和淋巴瘤)的介導。關于JAK/STAT途徑的藥物干預的綜述，參見Frank，(1999)，Mol.Med.[分子醫學]5：432：456和Seidel等人，(2000)，Oncogene[致癌基因]19：2645-2656和Vijayakriishnan等人，Trends Pharmacol.Sci[藥物科學趨勢]2011，32，25-34以及Flanagan等人，J.Med.Chem.[生物化學雜志]2014，57，5023-5038。

鑒于JAK激酶的重要性，調節JAK途徑的化合物可用于治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞功能的疾病或病癥(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant[美國移植雜志]4：51-57；Changelian(2003)Science[科學]302：875-878)。病癥(預期其中靶向JAK途徑或調節JAK激酶具有治療作用)包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰島移植排斥、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎癥(例如哮喘、過敏反應)。

鑒于考慮了通過涉及JAK途徑調節的治療而受益的許多病癥，顯而易見的是，調節JAK途徑的新化合物和化合物的新形式以及使用這些化合物的方法將為大量患者提供實質性的治療益處。

發明內容

本披露涉及具有式(I)的新型鹽：

含有具有式(I)的鹽的藥物組合物、以及使用這些鹽的方法。

具有式(I)的化合物描述于國際專利申請PCT/EP2018/051038中，該申請披露了抑制JAK的化合物的種類并且包括(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺-參見實例35。國際專利申請PCT/EP2018/051038描述了另外的抑制JAK的化合物，包括(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲基磺?；?苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的多種鹽。

本文披露了制備為新型鹽的具有式(I)的化合物，這些鹽可用于治療其中靶向JAK途徑或抑制JAK激酶(特別是JAK1)的病癥。