[發明專利]用于治療癌癥的材料與方法

在審

• 申請號: 201980046671.2
• 申請日: 2019-05-31
• 公開（公告）號: CN112512533A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: S·J·肯德里安;R·M·斯特納;M·J·考克斯;R·坂村
• 申請（專利權）人: 妙佑醫學教育研究基金會
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61K38/19;C12N5/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

本文件提供參與治療癌癥的方法與材料。例如，提供GM?CSF水平下降的嵌合抗原受體T細胞。還提供制備和使用具有水平下降的GM?CSF的嵌合抗原受體T細胞的方法。

相關申請的交叉引用

本發明要求2018年6月1日提交的美國專利申請序列號62/679,348的權益以及2018年10月31日提交的美國專利申請序列號62/753,485的權益。現有申請的公開內容被視作本申請公開內容的一部分(并通過引用納入)。

發明背景

1.技術領域

本文件涉及參與治療癌癥的方法與材料。例如，本文件提供在過繼細胞治療(如嵌合抗原受體T細胞治療)中使用嵌合抗原受體T細胞的方法與材料，以治療患癌哺乳動物(如人)，所述嵌合抗原受體T細胞具有表達水平降低的一種或多種細胞因子(如GM-CSF)。

2.背景信息

來自評估針對CD19的嵌合抗原受體T細胞(CART19)功效的關鍵試驗的前所未有的結果，使得近期FDA批準CART19(Tisagenlecleucel)用于復發性難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)和CART19(Axi-Cel)用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。CART細胞治療的應用與導致細胞因子釋放綜合征(CRS)的毒性和神經毒性相關。另外，CART細胞治療的功效僅限于淋巴瘤中的40％持久緩解和急性白血病中的50-60％持久緩解。

發明概述

本文件提供用于產生T細胞(如嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CART))的方法與材料，所述T細胞具有表達水平降低的一種或多種細胞因子(如GM-CSF)多肽。例如，T細胞(如CART)可以經工程化以具有降低的GM-CSF多肽表達(如用于過繼細胞治療)。在一些情況中，T細胞(如CART)可以經工程化以敲除(KO)編碼一種或多種細胞因子多肽(如GM-CSF多肽)的核酸以降低該T細胞中的細胞因子多肽(如GM-CSF多肽)表達。本文件還提供使用T細胞(如CART)的方法與材料，所述T細胞具有表達水平降低的一種或多種細胞因子(如GM-CSF多肽)。例如，GM-CSF多肽水平降低的T細胞(如CART)能給(如在過繼細胞治療中)患癌哺乳動物施用以治療該哺乳動物。

如本文所證明，GM-CSF KO CART生成的GM-CSF水平降低且在體外和體內模型中都繼續正常發揮作用。也如本文所證明，GM-CSF KO CART能提高CART細胞功能和抗腫瘤活性。例如，在GM-CSF后可觀察到增強的CART細胞增殖和抗腫瘤活性。在GM-CSF消耗后，單核細胞存在下的CART19抗原特異性增殖能體外增加。在所有患者源性異種移植物中，CART19細胞與lenzilumab聯合時可產生更持久的疾病控制，并且GM-CSF^k/o CART細胞可更有效控制NALM6異種移植物的白血病。在一些情況中，GM-CSF KO CART能納入過繼T細胞治療(如CART細胞治療)以治療例如患癌哺乳動物而不引起CRS和/或神經毒性。例如，GM-CSF KO CART能納入過繼T細胞治療(如CART細胞治療)以提高CART細胞治療后的治療窗口。在一些情況中，單一構建體能用于將CAR引入細胞(如T細胞)和在相同細胞中降低或敲除一種或多種細胞因子多肽的表達。