[發明專利]預防或治療突觸核蛋白病的包含C-SRC的表達或活性抑制劑的藥物組合物

在審

• 申請號: 201980046255.2
• 申請日: 2019-06-07
• 公開（公告）號: CN112384248A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 樸相冕;崔有利;金載奉
• 申請（專利權）人: 亞洲大學校產學協力團
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K39/395;G01N33/50;G01N33/68;A61P25/16;A61K39/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

本發明涉及用于抑制α?突觸核蛋白(α?syn)的聚集和/或遷移的組合物，并且更具體而言，涉及用于抑制α?syn的聚集和/或遷移的包含c?src的表達或活性抑制劑的組合物，或者用于預防或治療突觸核蛋白病的包含c?src的表達或活性抑制劑的藥物組合物。本發明的c?src蛋白的表達或活性抑制劑可以抑制通過α?syn遷移至相鄰細胞誘導的信號轉導，從而減輕α?syn對相鄰細胞的細胞毒性影響；并且可以抑制單體α?syn變性為聚集的α?syn(這可能是突觸核蛋白病的主要病因)，并且因此可以有益地用作突觸核蛋白病的治療劑。

技術領域

本發明涉及用于抑制阿爾法-突觸核蛋白(α-突觸核蛋白；α-syn)的聚集和/或遷移的組合物，并且更具體而言涉及包含針對c-src的表達或激活的抑制劑的用于抑制α-突觸核蛋白(α-syn)的聚集和/或遷移的組合物，以及包含針對c-src的表達或激活的抑制劑的用于預防或治療突觸核蛋白病的藥物組合物。

背景技術

隨著衰老人群的增多，患有退行性腦病如帕金森病和阿爾茨海默病的患者數量正在快速增加，并且解決這個問題的醫療成本也在快速增加。在退行性腦病中，帕金森病是次于阿爾茨海默病的第二常見的退行性腦病，并且是最常見的退行性運動疾病。估計患有所述疾病的患者的數量超過世界范圍內所有超過60歲者的1％，并且韓國的患者數量從2004年的40,000名持續增加至2008年的66,000名以及2012年的93,000名，并且預計未來會甚至更快地增加。

帕金森病的確切病因仍然未知，但是已知家族性帕金森病是由各種基因突變引起的，所述突變涉及例如α-突觸核蛋白、帕金蛋白(parkin)、PINK1、DJ-1和LRRK2。另外，就目前所知，據推斷帕金森病是由氧化應激、線粒體異常以及細胞蛋白質去除功能中的問題引起的(Lees,A J等人,Lancet,373:2055-66,2009)，并且是由環境影響以及遺傳因素引起的。帕金森病的發作是基于臨床癥狀來檢測，并且治療限于減輕癥狀而不是消除病因的保守治療。因此，急切需要準確鑒定病因學并找到適合于其的治療方法。

阿爾法-突觸核蛋白(α-突觸核蛋白；α-syn)是在帕金森病患者體內發現的胞質路易體(Lewy body)的主要組成蛋白，主要分布在神經細胞的突觸前的末端，并且已知在整體神經組織中大量表達。α-突觸核蛋白還參與其他退行性疾病的發病機制，所述其他退行性疾病如路易體癡呆和多系統萎縮癥，以及帕金森病。與α-突觸核蛋白的異常積累相關的所有疾病統稱為“突觸核蛋白病”，并且人們對作為所述疾病的常用治療靶標的α-突觸核蛋白積極進行了大量研究。

另外，α-突觸核蛋白能夠形成聚集物，并且其中單體α-突觸核蛋白轉化為聚集的α-突觸核蛋白的變性過程可能是帕金森病的主要病因的可能性是已知的(Eschbach,J.,Danzer,K.M.,Neurodegener.Dis.,14:1-17,2013)，之后在家族性帕金森病中鑒定出基因的倍增和三倍化，因此已付出更多努力來找到α-突觸核蛋白的功能。作為據此靶向聚集的α-突觸核蛋白的藥物組合物，已經開發出用于治療帕金森病的藥物組合物，所述藥物組合物含有龍眼肉(Longan Arillus)提取物作為活性成分，所述龍眼肉提取物可以顯著保護多巴胺能神經元免受由α-突觸核蛋白的聚集引起的神經毒性的影響(韓國專利號1189191)。然而，尚未闡明α-突觸核蛋白所作用于的特異性受體和與其相關的機制。

同時，其中蛋白質單體轉化為聚集物的變性過程不僅發生在帕金森病的α-突觸核蛋白中，還發生在阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白β(Aβ)、τ蛋白、亨廷頓病的突變的亨廷頓蛋白(huntingtin)以及朊病毒病的朊病毒中，并且這種退化過程被視為許多退行性腦病的常見病因，并且對通過抑制該過程治療退行性腦病積極進行研究。