[發明專利]新的鹽和晶體

在審

• 申請號: 201980045584.5
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN112384218A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 李鵬
• 申請（專利權）人: 細胞內治療公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K45/06;C07D471/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本公開內容提供了1?(4?氟?苯基)?4?((6bR,10aS)?3?甲基?2,3,6b,9,10,10a?六氫?1H,7H?吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3?de]喹喔啉?8?基)?丁烷?1?酮的新的穩定的藥學上可接受的雙甲苯磺酸鹽形式以及制備和使用它們的方法、和包含它們的藥物組合物。

相關申請的交叉引用

本申請是國際申請，其要求了于2018年6月6日提交的美國臨時申請62/681,534的權益和優先權，通過引用將其內容整體合并入本文。

領域

本公開內容涉及取代的雜環稠合的γ-咔啉的某些鹽和晶型、其制備、其藥物組合物和其用途，例如在治療牽涉5-HT_2A受體、血清素轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受體信號傳導途徑的或者由5-HT_2A、血清素轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受體信號傳導途徑介導的疾病或異常狀況中的用途。

背景

1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有時稱為4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，也稱為盧美哌隆(Lumateperone)或稱為ITI-007)具有如下結構：

ITI-007是有效的5-HT_2A受體配體(K_i＝0.5nM)，對多巴胺(DA)D2受體(K_i＝32nM)和血清素轉運蛋白(SERT)(K_i＝62nM)具有強親和力，但與抗精神病藥物(例如H1組胺能、5-HT_2C和毒蕈堿性)的認知和代謝副作用相關的受體的結合可以忽略不計。ITI-007對多巴胺D1受體也有活性(Ki＝52nM)，并且發現ITI-007通過這種相互作用間接地導致大腦中、特別是內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)中的NMDA和AMPA信號傳導增強。ITI-007目前正在進行臨床試驗，例如用于治療精神分裂癥、抑郁和其它心理學障礙。盡管ITI-007是一種有前景的藥物，但其生產和配制仍面臨挑戰。游離堿形式的ITI-007是油性、粘性固體，水溶性差。已證明制備該化合物的鹽異常困難。在美國專利7,183,282中公開了ITI-007的鹽酸鹽形式，但是這種特定的鹽形式具有吸濕性并且顯示出差的穩定性。其通過從乙醚中沉淀得到。最后鑒定了ITI-007的甲苯磺酸加成鹽(甲苯磺酸鹽)，并且在WO 2009/114181和US 2011/0112105(美國專利8,648,077)中描述。

需要ITI-007的供替代選擇的穩定的且藥學上可接受的鹽和多晶型物。

發明概述

在尋找ITI-007的新的鹽和多晶型物的努力中，進行了廣泛的鹽篩選。盡管游離堿在多種有機溶劑中具有良好的溶解性，但ITI-007不易與其它常見的藥學上可接受的酸形成鹽。最初，如WO 2009/114181和US 2011/0112105中所述制備了甲苯磺酸加成鹽(甲苯磺酸鹽)，但是未發現其它穩定的鹽。最后，進行了主要的鹽篩選，其中在不同的溶劑系統中并且在不同的條件下研究了游離堿化合物，然后在不同的條件下并且使用不同的溶劑、助溶劑和抗溶劑系統、使用選擇的100多種酸進行了系統性篩選，以鑒定新的可能的鹽形式。經過廣泛的篩選和實驗后，發現了新的雙甲苯磺酸鹽多晶型物。這種新的雙甲苯磺酸鹽形式是結晶性的且穩定的。