[發明專利]新的鹽和晶體

在審

• 申請號: 201980045584.5
• 申請日: 2019-06-06
• 公開（公告）號: CN112384218A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 李鵬
• 申請（專利權）人: 細胞內治療公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K45/06;C07D471/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

1.1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的穩定的雙甲苯磺酸鹽，例如，其是同質的晶體形式，不含或基本上不含其它形式的1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮。

2.根據權利要求1所述的鹽，其是通過以1:1至1:3的摩爾比、例如1:1至1:2.2或1:1至1:2或1:1至1:1.5的摩爾比、或者約1:1或約1:1.5或約1:2或約1:2.2的摩爾比合并游離的ITI-007游離堿和甲苯磺酸形成的鹽。

3.根據權利要求1或2所述的鹽，其中所述鹽是由ITI-007游離堿和甲苯磺酸在2-丁酮中的漿液形成的。

4.根據權利要求1至3中任意一項所述的鹽，其是具有如圖1的上部曲線所示的或基本上如圖1的上部曲線所示的X-射線衍射圖的鹽晶體。

5.根據權利要求1至4中任意一項所述的鹽，其是具有如圖2所示的或基本上如圖2所示的DSC/TGA差示熱分析圖的鹽晶體。

6.根據權利要求1至5中任意一項所述的鹽，其是具有如圖3所示的或基本上如圖3所示的質子NMR譜的鹽晶體。

7.根據權利要求1至6中任意一項所述的鹽，其是具有質子NMR譜的鹽晶體，所述質子NMR譜顯示每個ITI-007堿部分存在約兩個甲苯磺酸部分，例如，如通過積分比為約4:2:4:2的在約7.11ppm、7.36ppm、7.49ppm和8.03ppm的NMR質子所證明的。

8.根據權利要求1至7中任意一項所述的鹽，其中以重量計，所述鹽含有低于所述鹽的10重量％的任意其它ITI-007甲苯磺酸鹽形式(例如單甲苯磺酸鹽或三甲苯磺酸鹽)，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。

9.根據權利要求1至8中任意一項所述的鹽，其中以重量計，所述鹽含有低于所述鹽的10重量％的TI-007游離堿形式，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。

10.制備權利要求1至9中任意一項的鹽的方法，所述方法包括：

(a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游離堿與甲苯磺酸反應，例如與有機溶劑(例如包括2-丁酮)一起反應，例如，其中所述ITI-007游離堿與甲苯磺酸的摩爾比為1:1至1:3，例如摩爾比為1:1至1:2.2、或1:1至1:2、或1:1至1:1.5，或摩爾比為約1:1、或約1:1.5、或約1:2、或約1:2.2；和

(b)回收由此形成的鹽。

11.根據權利要求10所述的方法，其中所述反應在有機溶劑例如2-丁酮中進行。

12.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1至9中任意一項的鹽以及與之組合或聯合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。

13.用于預防或治療患有牽涉5-HT_2A受體、血清素轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受體信號傳導途徑或者由5-HT_2A受體、血清素轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受體信號傳導途徑介導的疾病或異常狀況的人的方法，所述方法包括給所述的人施用有效量的權利要求1至9中任意一項的鹽。