[發(fā)明專利]新型支氣管擴張雜原子連接的酰胺

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201980043811.0
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN112437771A
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設計）人: 瑪利亞·達倫斯;馬丁·約翰森;維韋卡·特恩羅斯奧爾特納;約根·托夫滕德;戴維斯·文斯博
• 申請（專利權）人: 瑞思拜爾銳特略斯股份公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;A61P11/00;A61K31/472
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發(fā)明涉及具有通式(I)的新型分子，并且所述分子可用于治療以支氣管收縮(例如COPD和哮喘)、炎癥和/或血管收縮(例如高血壓)為特征的病癥或疾病。

技術領域

本發(fā)明涉及具有支氣管舒張和抗炎性質(zhì)的新型雙重作用化合物，包含這樣的化合物的藥物組合物，以及通過使用這樣的化合物來治療或緩解伴有呼吸道的支氣管收縮和/或炎癥和/或血管收縮的病況的方法。

背景技術

哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是影響呼吸系統(tǒng)的疾病，數(shù)百萬人患有這種疾病。今天，這些疾病被認為是炎性疾病，并且其癥狀包括氣道阻塞。相關支氣管收縮的常見治療包括使用β-激動劑(諸如特布他林(terbutalin)和福莫特羅(formoterol))和抗膽堿能藥(諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)和噻托溴銨(tiotropium bromide))。

高血壓(即高血壓病)增加了卒中、心臟病發(fā)作、心力衰竭和腎臟疾病的風險。目前用于治療高血壓的藥物療法包括施用β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑。血管收縮導致血壓升高。

用于預防或減輕支氣管收縮、炎癥(諸如呼吸道炎癥)和血管收縮的治療在許多方面是不足的，并且需要替代治療。

皮質(zhì)類固醇已被用于治療炎癥，諸如在患有哮喘的患者的氣道中出現(xiàn)的炎癥。盡管炎癥可能至少在一定程度上持續(xù)，但是這樣的治療在哮喘的情況下是相當有效的。另外，皮質(zhì)類固醇還用于治療在患有COPD的患者的氣道中出現(xiàn)的炎癥。在COPD的情況下，對炎癥的作用就遠不明顯，如果看到任何作用的話。

四氫異喹啉(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮已被描述為具有高效支氣管擴張?zhí)匦耘c抗炎特性的組合的雙重作用化合物(參見BioorganicMedicinal Chemistry Letters 20(2010)4999–5003；和International Immunopharmacology 13(2012)292–300)。由于這種獨特特征，如本領域所報道的，(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮是用于治療COPD和嚴重哮喘的潛在新藥。

然而，(2E)-1-(5,8-二氯-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-3-[6-(三氟-甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮含有α,β-不飽和丙烯酰胺部分，其可以充當非特異性邁克爾受體并且引起有害的毒性。因此，具有相似藥理學特征但是不具有該結構缺陷的化合物將是合乎需要的。另外，在引用的技術中還公開了許多相關化合物以及1,8-萘啶衍生物(即N-(4-叔丁基芐基)-2-甲基-1,8-萘啶-3-甲酰胺)。仍然令人感興趣的是提供在肺中具有較長作用持續(xù)時間、同時仍被系統(tǒng)地快速清除的化合物。特別地，令人感興趣的是提供在體內(nèi)具有高支氣管擴張作用的化合物，因為在體內(nèi)模型中的作用不一定可以反映出體外作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明試圖緩解、減輕、避免或消除上述缺陷中的至少一個(諸如一個或多個)。

因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種可以由通式(I)表示的化合物

其中R1獨立地選自H、氟、氯和溴；G選自G1至G3，其中R2獨立地選自H和C1-2烷基，Y是S或NR3，并且(het)Ar是單環(huán)芳族環(huán)；所述環(huán)在任何可取代的環(huán)原子處被最多“n”個獨立選擇的一個或多個取代基R4取代，其中“n”表示整數(shù)；