[發明專利]凍干形式的藥物組合物

在審

• 申請號: 201980043201.0
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN113038930A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 奧利弗·登克
• 申請（專利權）人: 呼吸治療公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/13;A61K9/127;A61K9/19;A61K31/58
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠;張靜

本發明涉及用于在含水載體液體中復溶的凍干藥物組合物，其包含：a)脂質體形成結構和b)至少一種選自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，所述脂質體形成結構包括(i)治療有效量的環孢素A(CsA)；(ii)選自磷脂的膜形成物質；和(iii)選自非離子表面活性劑的增溶物質，其中所述至少一種二糖存在的量是所述凍干組合物的總重量的至少40wt％。

技術領域

本發明涉及用于在含水載體中復溶(reconstitution)的凍干藥物組合物，其包含脂質體溶解形式的環孢素A(CsA)和至少一種選自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖。

本發明還涉及通過復溶凍干的藥物組合物制備的液體藥物制劑，所述凍干的藥物組合物包含脂質體溶解形式的環孢素A作為活性劑以及特別適合于肺部應用的物質。本發明的其他方面涉及用于制備此類組合物的方法以及包含所述組合物的試劑盒。此外，本發明涉及所述組合物的藥物用途及其在治療特定疾病例如肺部疾病中的應用。

背景技術

環孢素(或與本文中的“環孢霉素”同義)是具有免疫抑制和鈣調神經磷酸酶抑制活性的環狀寡肽。它的特征在于免疫抑制的選擇性和可逆機制，其通過產生某些參與調節這些T細胞的細胞因子來阻斷T淋巴細胞的活化。這尤其涉及抑制白介素2的合成，而白介素-2的合成同時抑制細胞毒性T淋巴細胞的增殖，所述細胞毒性T淋巴細胞的增殖例如是引起無關組織排斥反應的原因。環孢素通過與所謂的親環素(cyclophilines)或免疫親和素(immunophphilines)結合而在細胞內發揮作用，后者屬于高親和力結合環孢素的蛋白質家族。環孢素和親環素的復合物隨后阻斷了絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶-鈣調神經磷酸酶。其活性狀態繼而控制轉錄因子(例如NF-KappaB或NFATp/c)的激活，它們在激活各種細胞因子基因(包括白介素2)中起決定性作用。由于不再能產生細胞分裂所必需的蛋白質，例如白介素-2，因此在細胞周期的GO或G1期導致免疫活性淋巴細胞的停滯。增加引起排斥反應的細胞毒性T細胞活性的T輔助細胞是環孢素的優選攻擊部位。此外，環孢素抑制進一步的淋巴因子的合成和釋放，這些淋巴因子負責成熟的細胞毒性T淋巴細胞的增殖以及淋巴細胞的其他功能。環孢素阻斷白介素2的能力對其臨床療效至關重要：耐受性好的移植受者的特征是白介素2的產量低。相反，具有明顯排斥反應的患者未顯示對白介素2生產的抑制作用。

迄今為止(1980年代)投放市場的第一個也是唯一的環孢素是環孢素A(CsA)。CsA在化學上定義為環-[[((E)-(2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基氨基乙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-纈氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-纈氨酰基]。它的可用性開創了移植醫學的新紀元，因為在它的幫助下，可以長期保持功能正常的移植器官的比例可以大大增加。第一種環孢素藥物(Sandoz的)已經可以將腎臟移植的成功率提高約2倍。自1990年代以來，具有更高和更可靠的生物利用度的新的環孢素口服制劑(Sandoz(后來的諾華公司)的Neoral)可以更好地進行給藥，并進一步提高成功率。盡管活性劑有了一些新的發展，但是CsA仍然是移植醫學中經常使用的藥物。