[發(fā)明專利]作為免疫調(diào)節(jié)劑的TGR5信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980042878.2
• 申請日: 2019-09-25
• 公開（公告）號: CN112752578A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 舒紅兵;胡明明
• 申請（專利權(quán)）人: 宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 溫可睿

本公開內(nèi)容提供了增強免疫的方法，其包括向有此需要的對象施用TGR5激動劑，例如膽汁酸(BA)。本文還提供了抑制免疫的方法，其包括向有此需要的對象施用TGR5拮抗劑。本公開內(nèi)容還提供了鑒定免疫調(diào)節(jié)劑的方法，其包括使TGR5與候選試劑相互作用。

本申請要求于2018年9月25日提交的并且題為“Regulator of TGR5 Signalingas Immunomodulatory Agent”的PCT申請No.PCT/CN2018/107358的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容在此通過引用并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開內(nèi)容提供了增強免疫的方法，其包括向有此需要的對象施用TGR5激動劑，例如膽汁酸(BA)。本文還提供了抑制免疫的方法，其包括向有此需要的對象施用TGR5拮抗劑。本公開內(nèi)容還提供了鑒定免疫調(diào)節(jié)劑的方法，其包括使TGR5與候選試劑相互作用。

背景技術(shù)

膽汁酸(BA)是主要見于哺乳動物和另一些脊椎動物的膽汁中的類固醇酸。初級膽汁酸是由肝合成的那些，而次級膽汁酸由結(jié)腸中的細菌作用產(chǎn)生。綴合膽汁酸是與牛磺酸或甘氨酸綴合的那些，而游離膽汁酸對應(yīng)于未綴合的膽汁酸。

小腸中膽汁酸/鹽的濃度足夠高以形成膠束并溶解脂質(zhì)。含膽汁酸的膠束幫助脂肪酶消化脂質(zhì)并將其帶到腸刷狀緣膜附近，這導(dǎo)致脂肪吸收。

膽汁酸具有其他功能，包括從身體中消除膽固醇，驅(qū)動膽汁的流動以消除某些分解代謝物(包括膽紅素)，乳化脂溶性維生素以使其能夠吸收，以及幫助運動并減少見于小腸和膽道中的細菌菌群。

Y.Calmus和同事發(fā)現(xiàn)，鵝脫氧膽酸和熊脫氧膽酸抑制白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，并在體外對單核細胞活性發(fā)揮或多或少的強免疫抑制作用，這被認為是由TGR5活化介導(dǎo)的(Calmus Y,Guechot J,Podevin P,Bonnefis MT,Giboudeau J,Poupon R.Differential effects of chenodeoxycholic and ursodeoxycholic acidson interleukin1,interleukin 6and tumor necrosis factor-alpha production bymonocytes.Hepatology 1992；16:719–23.[15])。

TGR5的抗炎作用是通過抑制促炎轉(zhuǎn)錄核因子κB(NF-κB)來介導(dǎo)的(Pols TWH,Nomura M,Harach T,et al.TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducingmacrophage inflammation and lipid loading.Cell Metabolism 2011；14:747–57；WangY-D,Chen W-D,Yu D,Forman BM,Huang W.The G-protein-coupled bile acid receptor,Gpbar1(TGR5),negatively regulates hepatic inflammatory response throughantagonizing NF-κB in mice.Hepatology2011；54:1421–32)。在來自TGR5基因敲除小鼠的巨噬細胞中，被NF-κB靶向的多種促炎基因(誘導(dǎo)型NOS、干擾素誘導(dǎo)蛋白和IL-1α)的mRNA水平高于來自野生型小鼠的巨噬細胞中的那些。同樣，在巨噬細胞系RAW264.7中，TGR5的活化抑制NF-κB的活化。當(dāng)TGR5被活化或過表達時，LPS處理之后NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性被抑制。

然而，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)膽汁酸增強固有免疫應(yīng)答，然后發(fā)現(xiàn)了與現(xiàn)有技術(shù)知識不同的TGR5-GRK-β-抑制蛋白-SRC信號傳導(dǎo)(TGR5-GRK-β-arrestin-SRCsignaling)的新的免疫調(diào)節(jié)作用，并因此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明基于本發(fā)明人的出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即膽汁酸增強固有免疫應(yīng)答。