[發明專利]含有二胺衍生物的顆粒

在審

• 申請號: 201980042548.3
• 申請日: 2019-06-26
• 公開（公告）號: CN112312912A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 沃夫甘·史密特;馬倫·庫利;克里斯多夫·舒
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K9/10;A61K9/16;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P7/02;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;梅黎

提供了含有依度沙班或其藥理學上可接受的鹽并具有通過加水迅速溶解或懸浮的性質的顆粒制劑。顆粒制劑包含第一顆粒，其含有(A)依度沙班或其藥理學上可接受的鹽，(B)糖醇，和(C)水溶脹添加劑，和第二顆粒，其含有(D)相對于制劑的總重量計0.5至10重量%的羧甲基纖維素鈉，和(E)相對于制劑的總重量計70至90重量%的木糖醇或山梨糖醇。

技術領域

本發明涉及含有依度沙班或其藥理學上可接受的鹽并具有通過加水迅速溶解或懸浮的性質的顆粒制劑。

背景技術

下式(I)所示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺：

[式1]

具有通用名依度沙班。依度沙班通過選擇性、可逆和直接抑制活化凝血因子X（FXa）而發揮抗血栓作用，活化凝血因子X（FXa）通過將凝血酶原轉化成凝血酶并在凝血級聯系統中促進纖維蛋白形成而具有形成血栓的作用（專利文獻1）。

許多劑型，如片劑、膠囊、顆粒制劑和粉劑已知為藥物和食品領域中用于口服固體制劑的劑型。在這些劑型中，如顆粒制劑、干糖漿、口服凍膠劑（oral jellies）和口腔崩解片之類的劑型近年來作為吞咽困難的患者（如老年人或兒童）更容易服用的劑型受到關注，并正在積極開發中。

口服凍膠劑含有大量水并具有適度流動性。因此，口服凍膠劑易于吞咽能力低下或降低的患者服用。口服凍膠劑也具有優異的便攜性，且它們的劑量可調節。此外，口服凍膠劑是甚至適合兒童的劑型，因為具有甜味并抑制藥物的苦味。但是，含有大量水的口服凍膠劑需要在生產過程中將藥物溶解或分散在水中。因此，其問題是難以長時間保持藥物的穩定性。

口腔崩解片具有在口腔中迅速崩解的性質和足夠的硬度以如普通片劑那樣可耐受在生產、運輸或使用過程中的物理沖擊的性質。由于這些原因，口腔崩解片作為吞咽能力降低的患者偏愛的劑型獲得廣泛的支持。但是，大多數推出的口腔崩解片以針對成年人的規格商業化，并且片劑的普遍性質不適合精細劑量調節。因此，口腔崩解片仍具有與作為兒童劑型的適用性有關的問題。

顆粒制劑，作為粉末或顆粒形式的制劑，具有優異的便攜性并且甚至吞咽能力低下或降低的患者（如老年人或兒童）也容易服用。此外，也可根據接受患者的體重進行精細劑量調節。由于這些原因，顆粒制劑有助于改進藥物依從性并作為吞咽能力降低的患者，特別是兒童偏愛的劑型獲得廣泛的支持。此外，由于顆粒制劑可包括甜味以減輕活性成分的苦味，顆粒制劑是優選的。

用于口服混懸劑的顆粒和干糖漿是當向其中加入水時變成混懸劑或水溶液并通常在使用時溶解或懸浮的顆粒形式的制劑。除顆粒制劑的便攜性外，用于口服混懸劑的顆粒和干糖漿還由于它們通過加水迅速溶解或懸浮并可作為溶液或混懸劑口服給藥而是優異的。用于口服混懸劑的顆粒和干糖漿可在溶解或懸浮后使用以體積計的口腔注射器給藥。

之前已如下報道了用于吞咽能力降低的患者的顆粒制劑：專利文獻2描述了涉及包含疏水藥物氯雷他定和纖維素類似物和/或天然聚合物的顆粒制劑的發明。該發明的特征在于消除對生產疏水藥物的顆粒制劑常規所需的表面活性劑或消泡劑的需要。但是，這一文獻沒有提到如本發明中所述的含有依度沙班或其藥理學上可接受的鹽并具有通過加水迅速溶解或懸浮的性質的顆粒制劑。

專利文獻3描述了涉及含有水難溶性藥物和0.5 (w/w) %或更多的羥丙基纖維素的顆粒制劑的發明，該顆粒制劑的2 (w/v) %水溶液具有在20℃下低于3.0 mPa?s的粘度。但是，這一文獻沒有提到含有依度沙班或其藥理學上可接受的鹽作為活性成分的顆粒制劑。