[發明專利]結合CD38的變體抗體

在審

• 申請號: 201980041123.0
• 申請日: 2019-03-08
• 公開（公告）號: CN112313250A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 芭芭拉·A·斯旺森;周賀鉞;J·曹
• 申請（專利權）人: 索倫托藥業有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00;A61K39/395;C07K16/40
• 代理公司: 北京市君合律師事務所 11517
• 代理人: 趙昊;顧云峰

本公開提供了抗?CD38 IgG類抗體，與具有原始野生型序列的親本抗體相比，所述抗?CD38 IgG類抗體具有改善的以更高的產率被制備的能力。本公開提供了一種突變的抗體輕鏈，其降低了切割異質性，從而改善了抗體輕鏈的同質群體的產生。

本申請要求2018年6月20日，根據《美國法典》第35卷第119條提交的美國臨時申請62/687,695，標題為“結合CD38的改良的變體抗體”的優先權，其全部內容在此參考并入。

在整個申請中，引用了各種出版物、專利和/或專利申請。出版物、專利和/或專利申請的公開內容在此參考并入到本申請中，以便更全面地描述本公開內容所涉及的當前最高水平。如果通過參考并入的任何材料與本申請的明確內容沖突，則以明確內容為準。

發明領域

本公開提供了相對于野生型序列具有變體輕鏈的抗-CD38 IgG類抗體。與野生型抗體相比，本公開的抗體可以具有以更高的產率被制備的能力和/或降低了切割異質性，這可以改善抗體輕鏈的同質性。

發明概述

CD38是一種45kD II型跨膜糖蛋白，所述跨膜糖蛋白具有長C-末端胞外域和短N-末端胞質域。所述CD38蛋白是一種雙功能胞外酶，可以催化NAD⁺轉化為環狀ADP-核糖(cADPR)，也可以將cADPR水解為ADP-核糖。在個體發育過程中，CD38出現在CD34⁺定向干細胞和譜系定型的淋巴樣細胞、紅系細胞和骨髓細胞的祖細胞上。CD38表達主要在淋巴譜系中持續存在，并且在T細胞和B細胞發育的不同階段具有不同的表達水平。

CD38在許多造血系統惡性腫瘤和源自各種造血系統惡性腫瘤的細胞系中上調，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、多發性骨髓瘤(MM)、B慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)、B和T急性淋巴細胞白血病(ALL)、T細胞淋巴瘤(TCL)、急性髓細胞白血病(AML)、毛細胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)和慢性髓細胞白血病(CML)。另一方面，造血系統最原始的多能干細胞是CD38^-。CD38在造血系統惡性腫瘤中的表達及其與疾病進展的相關性使CD38成為抗-CD38抗體治療的誘人靶標。

據報道CD38參與Ca²⁺的動員(Morra等人，1998，美國實驗生物學學會聯合會雜志，12：581-592；Zilber等人，2000，美國科學院院報，97：2840-2845)以及許多信號分子(，包括淋巴和骨髓細胞或細胞系中的磷脂酶C-γ、ZAP-70、syk和c-cbl)通過酪氨酸磷酸化的信號轉導(Funaro等人,1993,歐洲免疫學雜志,23:2407-2411；Morra等人,1998,FASEB雜志,12:581-592；Funaro等人,1990,免疫學雜志,145:2390-2396；Zubiaur等人,1997,免疫學雜志,159:193-205；Deaglio等人,2003,血液102:2146-2155；Todisco等人,2000,血液,95:535-542；Konopleva等人,1998,免疫學雜志,161:4702-4708；Zilber等人,2000,美國科學院院刊,97:2840-2845；Kitanaka等人,1997,免疫學雜志,159:184-192；Kitanaka等人,1999,免疫學雜志.,162:1952-1958；Mallone等人,2001,國際免疫學,13:397-409)。CD38被認為是淋巴和骨髓細胞正常發育過程中成熟和活化的重要信號分子。