[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療高膽固醇血癥和相關(guān)病況的PCSK9靶向寡核苷酸

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980041119.4
• 申請(qǐng)日: 2019-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112368381A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·T·杜德克;樸智慧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 迪克納制藥公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12N15/11
• 分類(lèi)號(hào): C12N15/11;C12N15/09;C12N15/113
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;黃希貴

本公開(kāi)涉及可用于降低PCSK9表達(dá)(尤其是在肝細(xì)胞中)的寡核苷酸、組合物和方法。公開(kāi)的用于降低PCSK9表達(dá)的寡核苷酸可以是雙鏈或單鏈的，并且可以被修飾以改善特性，諸如更強(qiáng)的對(duì)核酸酶的抗性和更低的免疫原性。公開(kāi)的用于降低PCSK9表達(dá)的寡核苷酸也可以包括靶向配體以靶向特定細(xì)胞或器官，諸如肝臟的肝細(xì)胞，并且可用于治療高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和/或其一種或多種癥狀或并發(fā)癥。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)根據(jù)35 U.S.C. § 119(e)要求在2018年4月18日提交且題為“PCSK9 TARGETINGOLIGONUCLEOTIDES FOR TREATING HYPERCHOLESTEROLEMIA AND RELATED CONDITIONS”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/659693以及在2019年3月19日提交且題為“PCSK9 TARGETINGOLIGONUCLEOTIDES FOR TREATING HYPERCHOLESTEROLEMIA AND RELATED CONDITIONS”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/820558的益處，所述申請(qǐng)的完整內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及寡核苷酸及其用途，尤其是涉及高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和/或其一種或多種癥狀或并發(fā)癥的治療的用途。

序列表的引用

本申請(qǐng)與電子格式的序列表一起提交。序列表作為在2019年4月1日創(chuàng)建的題為D080070015WO00-SEQ-ZJG.txt的文件(其大小為257千字節(jié))提供。序列表的電子格式的信息通過(guò)引用以其整體并入本文。

發(fā)明背景

膽固醇是動(dòng)物細(xì)胞制造并用于構(gòu)建細(xì)胞膜的三大類(lèi)脂質(zhì)之一。膽固醇不溶于水，可在血漿中在蛋白質(zhì)顆粒(脂蛋白)中運(yùn)輸。任何脂蛋白(例如，極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL))都可以攜帶膽固醇，但非HDL膽固醇(尤其是LDL-膽固醇)的水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病(例如冠狀動(dòng)脈疾病)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種類(lèi)型的膽固醇升高稱(chēng)為高膽固醇血癥。高膽固醇血癥可導(dǎo)致斑塊沉積在動(dòng)脈壁上，稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin-9(也稱(chēng)為PCSK9)是一種絲氨酸蛋白酶，其通過(guò)控制質(zhì)膜上肝臟和肝外LDL受體(LDLR)的表達(dá)而間接調(diào)節(jié)血漿LDL膽固醇水平。

PCSK9蛋白表達(dá)降低會(huì)增加LDLR受體的表達(dá)，從而降低血漿LDL膽固醇和由此導(dǎo)致的高膽固醇血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化以及由此引起的并發(fā)癥。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本公開(kāi)的方面涉及用于治療受試者中的高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和/或其一種或多種癥狀或并發(fā)癥的寡核苷酸和相關(guān)方法。在一些實(shí)施方案中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于選擇性抑制受試者中的PCSK9表達(dá)的有效RNAi寡核苷酸。在一些實(shí)施方案中，所述RNAi寡核苷酸可用于降低PCSK9活性，且由此降低或預(yù)防高膽固醇血癥(高水平的低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇)、動(dòng)脈粥樣硬化和/或其一種或多種癥狀或并發(fā)癥。在一些實(shí)施方案中，本文已經(jīng)鑒定了PCSK9 mRNA的關(guān)鍵區(qū)域(稱(chēng)為熱點(diǎn))，其尤其適合于使用此類(lèi)基于寡核苷酸的方法進(jìn)行靶向(參見(jiàn)實(shí)施例1)。