[發明專利]進行性骨化性纖維發育不良的嚙齒類動物模型在審
| 申請號： | 201980039059.2 | 申請日： | 2019-06-12 |
| 公開（公告）號： | CN112292030A | 公開（公告）日： | 2021-01-29 |
| 發明（設計）人： | S·J·哈特賽爾;A·N·艾科諾米德斯;C·舍恩赫爾;V·J·艾旦 | 申請（專利權）人： | 瑞澤恩制藥公司 |
| 主分類號： | A01K67/027 | 分類號： | A01K67/027 |
| 代理公司： | 北京市君合律師事務所 11517 | 代理人： | 孫倩;張怡 |
| 地址： | 美國*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 進行 骨化 纖維 發育 不良 嚙齒 類動物 模型 | ||
1.一種經遺傳修飾的嚙齒類動物，其基因組包含在內源性嚙齒類動物Acvrl基因座內的經修飾的嚙齒類動物Acvrl基因，其中所述經修飾的嚙齒類動物Acvrl基因包含
a.側翼為第一對位點特異性重組酶識別位點(SRRS′)、處于有義方向的基本上人的ACVRl外顯子7，其中所述基本上人的ACVRl外顯子7編碼與人ACVRl外顯子7相同的氨基酸；和
b.側翼為與第一對SRRS′不同的第二對SRRS′、處于反義方向的編碼R258G的改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7；
其中所述第一SRRS’和第二SRRS'這樣定向，使得重組酶能夠將突變型嚙齒類動物Acvrl外顯子7倒位成有義方向，缺失基本上人的ACVRl外顯子7，并且允許表達包含所述改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7的改變的Acvrl等位基因。
2.根據權利要求1所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述基本上人的ACVRl外顯子7與人ACVRl外顯子7相差至少一個核苷酸，并且與人ACVRl外顯子7和改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7之間的序列同一性相比，與改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7具有降低的序列同一性。
3.根據權利要求1所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中編碼重組酶的基因在所述經遺傳修飾的嚙齒類動物的基因組中，并且所述重組酶的活性是可誘導的。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述重組酶是Cre。
5.根據權利要求4所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述Cre融合至雌激素受體(ER)的配體結合結構域，使得所述Cre的活性通過與ER的配體結合加以誘導。
6.根據權利要求5所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述ER的配體結合結構域包含T2突變。
7.根據權利要求5或6所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述配體是他莫昔芬。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物，其中所述經遺傳修飾的嚙齒類動物對于所述經修飾的Acvrl基因是純合的。
9.一種源自根據權利要求1-8中任一項所述的經遺傳修飾的嚙齒類動物的突變型嚙齒類動物，其中所述突變型嚙齒類動物具有包含改變的Acvrl等位基因的基因組，所述等位基因包含處于有義方向的改變的外顯子7，并且其中所述改變的Acvrl等位基因在所述突變型嚙齒類動物中表達，導致異位骨形成。
10.根據前述權利要求中任一項所述的嚙齒類動物，其選自小鼠或大鼠。
11.一種核酸，其包含經修飾的嚙齒類動物Acvrl基因，其中所述經修飾的嚙齒類動物Acvrl基因包含
a.側翼為第一對位點特異性重組酶識別位點(SRRS′)、處于有義方向的基本上人的ACVRl外顯子7，其中所述基本上人的ACVRl外顯子7編碼與人ACVRl外顯子7相同的氨基酸；和
b.側翼為與第一對SRRS′不同的第二對SRRS′、處于反義方向的編碼R258G的改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7；
其中所述第一SRRS’和第二SRRS'這樣定向，使得重組酶能夠將突變型嚙齒類動物Acvrl外顯子7倒位成有義方向，缺失基本上人的ACVRl外顯子7。
12.根據權利要求11所述的核酸，其中所述基本上人的ACVRl外顯子7與人ACVRl外顯子7相差至少一個核苷酸，并且與人ACVRl外顯子7和改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7之間的序列同一性相比，與改變的嚙齒類動物Acvrl外顯子7具有降低的序列同一性。
13.根據權利要求11所述的核酸，其中所述重組酶的活性是可誘導的。
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