[發明專利]全人源的抗LAG-3抗體及其應用

有效

• 申請號: 201980035403.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN112166125B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 胡化靜;繆小牛;張攀;劉軍建
• 申請（專利權）人: 信達生物制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/63;C12N5/10;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張莉;黃革生

提供的是特異性結合LAG?3的抗體和抗體片段，以及含有所述抗體或抗體片段的組合物。還提供了編碼所述抗體或其抗體片段的核酸及包含其的宿主細胞，以及其治療和診斷用途。

技術領域

本發明涉及特異性結合LAG-3的新型抗體和抗體片段以及含有所述抗體或抗體片段的組合物。此外，本發明涉及編碼所述抗體或其抗體片段的核酸及包含其的宿主細胞，以及相關用途。此外，本發明涉及這些抗體和抗體片段的治療和診斷用途。特別地，本發明涉及這些抗體和抗體片段與其它療法，例如治療方式或治療劑，例如抗PD-1或抗PD-L1抗體的聯合治療。

背景技術

淋巴細胞激活基因3(LAG-3)，也稱為CD223，是由LAG3基因在人體中編碼的I型跨膜蛋白。LAG-3的分子性質和生物學功能已經有充分的表征和描述，參見例如Sierro等人，Expert Opin Ther Targets(2011)15(1)：91-101。LAG-3是一種CD4樣蛋白，在T細胞(特別是活化的T細胞)、自然殺傷細胞、B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞表面表達。已顯示LAG-3是負共刺激受體，即抑制性受體。

已經提出，LAG-3與MHC II類分子的結合在下調CD4+T淋巴細胞的抗原依賴性刺激中起作用(Huard等，(1994)Eur.J.Immunol.24：3216-3221)。還認為LAG3和II類MHC之間的相互作用在調節樹突細胞功能中起作用(Andreae等人.J Immunol 168：3874-3880，2002)。近期的臨床前研究也已經記錄了LAG-3在CD8 T-細胞耗竭中的作用(Blackbum等人.NatImmunol 10：29-37，2009)。

研究表明，慢性病毒感染后耗盡的CD8+T細胞表達多種抑制性受體(如PD-1，CD160和2B4)。LAG-3在LCMV感染后以高水平表達，并且顯示阻斷PD-1/PD-L1途徑與阻斷LAG-3顯著降低慢性感染小鼠中的病毒載量(Blackburn等人，Nat Immunol(2009)10：29-37)。還顯示PD-1/PD-L1途徑和LAG-3阻斷劑的聯合抑制提供了抗腫瘤功效(Jing等人，Journal forImmunoTherapy of Cancer(2015)3：2)。

鑒于LAG-3的上述重要作用，需要開發調節其活性的新的抗LAG-3抗體，特別是全人源抗體。這類抗體能夠更好地用于治療腫瘤以及其它疾病如感染。此外，也希望獲得能夠與其他療法(例如治療劑，例如抗PD-1或抗PD-L1抗體)聯合用于治療腫瘤或者感染的新抗LAG-3抗體。

發明概述

本發明提供了全人源的抗人LAG-3抗體及其編碼基因與應用。通過基因工程手段和酵母表面展示技術，本發明人從展示在酵母表面的人抗體庫中篩選出抗人LAG-3的全人源抗體，在此基礎上進一步獲得經親合力成熟的高親合力抗人LAG-3抗體。本發明的全人源抗體分子能夠有效地阻斷LAG-3與主要組織相容性(MHC)II類分子的結合，結合激活的人CD4+T細胞上表達的LAG-3，并且在體內施用時抑制腫瘤生長，尤其是在與抗PD-1抗體聯用時，抑瘤效果尤為顯著。因此，本發明的抗體可以用于多種用途，包括但不限于檢測LAG-3蛋白和在攜帶腫瘤的受試者中抑制腫瘤生長。

因此，一個方面，本發明提供特異性地結合LAG-3(優選人LAG-3蛋白質)的抗體或其抗原結合片段。

在一個實施方案中，本發明特異性結合人LAG-3的抗體或其抗原結合片段包含：

(i)如SEQ ID NO：33或34所示的重鏈可變區的3個互補決定區HCDR，以及如SEQ IDNO：39所示的輕鏈可變區的3個互補決定區LCDR，或者

(ii)如SEQ ID NO：35或36所示的重鏈可變區的3個互補決定區HCDR，以及如SEQID NO：40或41所示的輕鏈可變區的3個互補決定區LCDR；或者