[發明專利]用于前藥和綴合物的經修飾的自消滅部分以及使用和制造方法

在審

• 申請號: 201980035056.1
• 申請日: 2019-05-28
• 公開（公告）號: CN112188902A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: Y·B·波德爾;S·岡沃
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: A61K47/65
• 分類號: A61K47/65;A61K47/68
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

由式(I)表示的化合物可以用于制造抗體?藥物綴合物。如此制造的綴合物在人血清和小鼠血清中均是穩定的，從而能夠使用小鼠模型進行臨床前研究。

相關申請的交叉引用

本申請要求2018年5月29日提交的美國臨時申請序列號62/677307的根據35U.S.C.§119(e)的權益；將所述臨時申請的公開內容通過引用并入本文。

背景技術

本公開文本涉及用于前藥和綴合物的酶促活化的自消滅部分，其已被修飾以調節其酶促活化。

有時希望將肽與生物活性分子附接，以暫時阻斷后者的活性，直到暴露于蛋白酶將肽鍵切割并且以其未阻斷的活性形式將其釋放。生物活性分子可以是小分子藥物或生物制品，諸如抗體。

如果肽直接附接至生物活性分子，則由于空間或其他原因，后者可能干擾蛋白酶切割肽鍵的能力。如果這樣，則可以在肽與生物活性分子之間插入自消滅(SI)部分。常用的SI部分是對氨基芐氧基羰基(PABC)基團，其作用方式在下面描繪，其中生物活性分子是通式D-NH₂的含胺分子，P是在虛線(a)處可被蛋白酶切割的肽，并且Y是任選存在的部分，所述部分可以發揮不同的功能，如下所討論。

在虛線(a)處肽P的蛋白酶切割產生中間體C，中間體C不穩定并且自發地經受自消滅反應(在機理上為1,6-消除)和脫羧以釋放D-NH₂。PABC基團在D與P之間提供了空間分離，以防止前者干擾蛋白酶的作用，但也經結構改造使得其本身不干擾。參見Carl等人1981a和Doronina等人2008。關于對SI部分作為間隔基的用途的一般討論，還參見Alouane等人。

在一種變化中，生物活性分子可以是通過類似機理釋放的D-OH，即醇而不是胺。在D-OH是足夠好的離去基團的情況下，SI部分可以簡化為對氨基芐醇(PABA)基團，所述PABA基團通過相同的1,6-消除反應而自消滅，但不存在脫羧。

式(A)的一個實施方案是抗體-藥物綴合物(“ADC”，也稱為免疫綴合物)，用于將D-NH₂靶向遞送至預期作用的位點，諸如腫瘤。如果這樣，則Y表示抗體，并且D-NH₂同義地稱為治療劑、彈頭或有效載荷。對于抗癌治療，選擇抗體Y使得其抗原為腫瘤相關抗原-即由癌細胞唯一或優先表達的抗原-使得抗體Y用作將ADC引導至癌癥位點的靶向劑。

如果抗原位于癌細胞的表面上，則通過ADC與其結合經常導致通過內吞作用將抗原-ADC復合物內化到靶細胞中。ADC最終找到其進入諸如溶酶體的細胞器的途徑。肽P的序列是作為溶酶體蛋白酶的選擇性底物的序列。蛋白酶對其切割釋放出D-NH₂。當ADC在血流中循環時，D-NH₂無活性，因為它保持與抗體附接，并且肽P不是血液中存在的蛋白酶的底物。關于ADC的綜述，參見Gerber等人2013。

在另一個實施方案中，(A)可以是前藥，其中D-NH₂由于其與PABC基團連接而保持無活性。如果PABC基團和肽P本身足以阻斷D-NH₂的活性，則Y可以不存在。否則，Y可以存在以提供額外的阻斷作用，在這種情況下，Y被稱為阻斷部分。由于Y不執行靶向功能，因此在預期作用的位點處D-NH₂的選擇性釋放依賴于設計肽P，使得與在其他地方的組織或在血液中相比，它被主要存在于所述位點處的酶選擇性地切割。

典型地，PABC或PABA部分中的芳族環是未經取代的1,4-亞苯基環，如上所示。然而，公開了經取代的環。已經陳述了吸電子基團可以加速1,6-消除反應。參見例如Boyd等人2010，Burke等人2017，Carl等人1981b，McDonagh等人2007，Senter等人2006，和Szczepanik等人2014。