[發明專利]神經甾體衍生物和其用途

在審

• 申請號: 201980033110.9
• 申請日: 2019-05-03
• 公開（公告）號: CN112823164A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: N·布萊森;A·C·莎爾瑪
• 申請（專利權）人: 阿克羅斯制藥公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;A61K31/57;A61K47/44;C07J1/00;C07J5/00;C07J9/00;A61K47/14;A61K47/22;A61K9/06;A61K9/107;A61P25/24;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 魏延玲

本發明考慮了具有改進的溶解度和生物利用度的新穎神經甾體衍生物化合物，如加奈索酮和別孕烯醇酮的衍生物。所述新穎神經甾體衍生物化合物由下式(I)和(II)表征，其中R¹是甲基或氫，R²是酯官能團(R?C(O)O?)，R³是氫，R⁴是α或β氫，R⁵是R?CO?或任何烴結構(R?)，并且其中R(在R²或R⁵中)獨立地選自包含10個碳原子或更少的碳原子的任何結構，其是直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的，可在所述結構內包含環狀或芳香族官能團，并且其中R含有不超過1個OH或NR₂或2個醚或硫醚官能團。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年5月4日提交的美國臨時申請第62/667,100的優先權和權益，其通過全文引用的方式結合在此，如同在本文中完整闡述一樣。

技術領域

本發明涉及具有改進的溶解度和生物利用度的新的神經甾體衍生物化合物，并且涉及包含新穎神經甾體衍生物化合物作為活性成分的藥物組合物，和用神經甾體衍生物化合物調配的新穎藥物組合物，用神經甾體衍生物化合物調配的藥物制劑的制品，以及其用于治療醫學病況，如疼痛，例如急性和/或神經性疼痛和纖維肌痛、情緒障礙，例如抑郁癥、重度抑郁癥、產后抑郁癥、雙相性抑郁癥、焦慮和運動障礙，例如癲癇、震顫和帕金森氏病，以及用于改善治療效果和療效的治療用途。

背景技術

神經甾體是類固醇激素衍生物，不含激素作用，但仍通過調節離子型受體而影響神經元興奮性。神經甾體被進一步細分為天然的(在大腦中產生)和合成的。一些作者在天然激素類中區分激素類和常規神經甾體。后者包括激素代謝產物，如別孕烯醇酮(allopregnanolone)或四氫脫氧皮質酮(tetrahydrodeoxycorticosterone)，不含激素活性。然而，激素和其衍生物都具有大部分生理功能。通常很難區分激素和其代謝產物的作用。所有這些物質都可能影響其在調節促凋亡和抗凋亡因子表達、細胞內信號傳導途徑、神經傳遞、氧化和發炎過程中的活性。迄今為止，已進行了多項研究，顯示神經甾體在治療中樞和周圍神經系統損傷、局部缺血、神經退行性疾病或癲癇發作中的功效。

別孕烯醇酮，也稱為5α-孕烷-3α-醇-20-酮，是一種內源性抑制性孕烷神經甾體。雖然它是γ-氨基丁酸(GABA)對GABAA受體的作用的有效正變構調節劑，但它在基于水溶液的液體中的溶解度低。別孕烯醇酮的作用與對GABAA受體的GABA作用的其它正變構調節劑的作用類似，如苯并二氮呯，包括抗焦慮藥、鎮靜劑和抗驚厥藥活性。內源性產生的別孕烯醇酮通過微調GABAA受體和調節幾種正變構調節劑和激動劑對GABAA受體的作用來發揮關鍵的神經生理學作用。參見博羅維茨(Borowitz)等人，《前內分泌(Front.Endocrin.)》2011,2,1。

加奈索酮(Ganaxolone)，3α-羥基-3-甲基-5α-孕烷-20-酮或(3α,5α)-3-羥基-3-甲基孕烷-20-酮或CCD 1042是合成性神經甾體類似物，其充當GABA受體的調節劑。加奈索酮已通過臨床試驗的安全性測試，并且即使在非常高的劑量下，副作用也相對適度。它顯示出治療顳葉癲癇發作以及月經期癲癇的前景。加奈索酮也正在研究用于治療創傷后應激障礙、脆性-X綜合癥、神經性疼痛、新生兒癲癇發作和產后抑郁癥。加奈索酮是神經甾體，其被傳授為可能的抗驚厥藥和抗癲癇藥，在治療全身性失神發作以及簡單和復雜的部分發作中具有潛在效用。參見卡特(Carter)等人：《藥理學與實驗治療學雜志(J.Pharm.AndExp.Ther.)》，第280卷，#3，1284-1295。加奈索酮也被傳授為GABAA的正變構調節劑，但在偏頭痛的2期臨床試驗中未能顯示出及時緩解疼痛的益處。加奈索酮已被美國FDA批準用于治療原鈣粘蛋白-19基因(PCDH19)女性癲癇。加奈索酮在成人和兒童中耐受良好。