[發(fā)明專利]預(yù)防和治療髓樣來源的抑制細胞相關(guān)疾病的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980031966.2
• 申請日: 2019-05-14
• 公開（公告）號: CN112118868A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金素雪;洪政源;池吉龍;尹相淳;宋亨根
• 申請（專利權(quán)）人: 泰華有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P37/00;A61P35/00;A61K39/00
• 代理公司: 北京銀龍知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

本發(fā)明涉及與在MDSC上表達的CD66c結(jié)合的抗CD66c抗體及其用途，并且涉及與MDSC結(jié)合的抗CD66c抗體，以及包含其的藥物組合物和診斷組合物。本發(fā)明的抗CD66c抗體靶向誘導(dǎo)免疫抑制的MDSC，因此可用于治療由其引起的多種疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫增強劑以及使用所述免疫增強劑預(yù)防、改善或治療MDSC相關(guān)疾病的用途，所述免疫增強劑包含與髓樣來源的抑制細胞(MDSC)中表達的CD66c特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。具體地，本發(fā)明提供了通過用單克隆抗體調(diào)節(jié)產(chǎn)生、死亡或活性來降低MDSC的免疫抑制活性，從而用于MDSC相關(guān)疾病的預(yù)防、改善或治療的用途或診斷的用途。

背景技術(shù)

最近，在癌癥治療中已經(jīng)對使用抗體或免疫細胞疫苗的免疫療法積極地進行了研究。然而，癌細胞的免疫逃逸和抑制作用抑制了治療效果。出于防止對癌細胞自身的免疫應(yīng)答的目的，癌細胞降低了各種免疫細胞的活性，并且誘導(dǎo)具有免疫抑制功能的細胞，例如失活的樹突細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)。最近，作為免疫抑制細胞中的一種，髓樣來源的抑制細胞的作用受到了廣泛的關(guān)注。

MDSC被定義為具有免疫抑制功能的骨髓來源的未成熟骨髓細胞的集合。據(jù)報道，雖然在健康個體中MDSC的數(shù)量是有限的，但是它們在病理條件如慢性/急性感染和癌癥下在外周血、淋巴器官、脾臟和癌組織中積累。

MDSC還可以通過抑制T細胞和NK細胞的免疫應(yīng)答并誘導(dǎo)作為免疫抑制細胞的Treg細胞的產(chǎn)生來促進癌細胞的生長以及誘導(dǎo)癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移。

迄今為止已知的MDSC的免疫抑制機制可以分為四種主要類型。第一種是缺乏淋巴細胞所需的營養(yǎng)。第二種是產(chǎn)生氧化應(yīng)激，這種氧化應(yīng)激通過制造活性氧或活性氮來抑制例如T細胞的增殖到功能的多個步驟。第三種是影響淋巴細胞的販運和存活。具體地，諸如抑制T細胞向淋巴結(jié)的再循環(huán)過程、防止T細胞向腫瘤中心移動以及誘導(dǎo)T細胞死亡的機制是已知的。第四是，已知增殖抗原特異性自然Treg細胞以及促進幼稚CD4+T細胞轉(zhuǎn)化為Treg的過程。

MDSC的最大特點之一是其形式、表型和功能的多樣性。作為MDSC的標志物，譜系(Lineage)(-)、HLA-DR低/(-)、CD11b(+)和CD33(+)是已知的。由于這些標志物通常在幾種不同類型的髓樣細胞，例如樹突細胞、巨噬細胞和粒狀白細胞的前體細胞中表達，因此MDSC被定義為一群具有免疫抑制功能的髓樣來源細胞。MDSC的這種多樣性導(dǎo)致在研究MDSC的起源和特征方面進行了不同的分析，從而引起了對研究的很大的困惑。因此，已經(jīng)進行了研究以闡明MDSC的亞群，目前發(fā)現(xiàn)MDSC由80％的粒細胞MDSC和20％的單核細胞MDSC組成。這兩種細胞類型不僅在形狀和表型上不同，而且在抑制免疫的機制上也不同。粒細胞MDSC通過在T細胞之間經(jīng)活性氧接觸來誘導(dǎo)抗原特異性免疫抑制。單核細胞MDSC主要通過使用精氨酸酶的高表達和各種免疫抑制細胞因子來表現(xiàn)出免疫抑制功能。

最近的研究報道了MDSC的積累與癌癥患者中發(fā)生的免疫抑制環(huán)境有關(guān)，這在幾乎所有癌癥類型中都是常見的。許多研究表明，隨著癌癥階段的發(fā)展，MDSC增加的程度越來越高。因此，使用MDSC的增加程度作為癌癥患者的低存活率和治療響應(yīng)率的預(yù)后標志物的研究正在積極進行。顯然，MDSC在癌癥的病理生理中起著重要作用。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明的實施方式是包含與在髓樣來源的抑制細胞(MDSC)中表達的CD66c特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段、用于降低或消除MDSC的免疫抑制活性的免疫增強劑、免疫活化劑或組合物。

本發(fā)明的實施方式是包含與在MDSC中表達的CD66c特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段的用于預(yù)防、改善或治療MDSC相關(guān)疾病的藥物組合物或用途。

本發(fā)明的實施方式是增強或活化受試者的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括將與在MDSC中表達的CD66c特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段施用至有需要的受試者。