[發(fā)明專利](硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽及其組合物、制備方法和用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201980031710.1 | 申請日： | 2019-05-17 |
| 公開（公告）號： | CN112135833A | 公開（公告）日： | 2020-12-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 烏爾斯·斯皮茨;居特·夏伯特;艾塞爾·索德米爾;盧卡斯·維克 | 申請（專利權(quán)）人： | 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司 |
| 主分類號： | C07H1/00 | 分類號： | C07H1/00;A61K31/7064;C07H19/048;A23L33/15 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 劉明海;胡彬 |
| 地址： | 瑞士*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 煙酰胺 呋喃 核糖 及其 組合 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明涉及結(jié)晶(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽、制備這種結(jié)晶鹽的方法、包含該結(jié)晶鹽的藥物組合物以及所述結(jié)晶鹽作為營養(yǎng)(飲食)補(bǔ)充劑的用途。此外，本發(fā)明涉及包含無定形(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽的組合物及其作為營養(yǎng)(飲食)補(bǔ)充劑的用途。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及結(jié)晶(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽、制備這種結(jié)晶鹽的方法、包含該結(jié)晶鹽的藥物組合物以及所述結(jié)晶鹽作為營養(yǎng)(飲食)補(bǔ)充劑的用途。此外，本發(fā)明涉及包含無定形(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽的組合物及其作為營養(yǎng)(飲食)補(bǔ)充劑的用途。
此外，本發(fā)明涉及包含無定形形式的(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷的組合物、其制備方法及其作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑或藥物組合物的用途。
背景技術(shù)
煙酰胺核糖苷(煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷；CAS號1341-23-7)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+/NADH)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+/NADPH)的前體。此外，煙酰胺核糖苷是煙酸(維生素B3)等價(jià)物。煙酰胺核糖苷可用于藥物組合物和營養(yǎng)補(bǔ)充劑中，或作為NAD(H)或NADP(H)的化學(xué)合成中的中間產(chǎn)物。
WO 2016/014927公開了煙酰胺核糖苷氯化物的結(jié)晶形式，據(jù)描述其相對于無定形形式具有有利的性能，例如由于與無定形形式相比，它可以更好地純化。通過在極性溶劑如甲醇中重結(jié)晶，由無定形氯化物鹽獲得結(jié)晶氯化物鹽。
Lee等人(Chem.Commun.,1999,729-730)公開了β-煙酰胺核糖苷溴化物的化學(xué)合成。所述合成包括使用在CH2Cl2中的溴化氫作為溴化劑，將四乙酰基-β-D-呋喃核糖轉(zhuǎn)化成糖溴化物中間體化合物的1.5:1的β:α混合物。糖溴化物中間體化合物與煙酰胺在-10℃下在SO2中反應(yīng)，然后從5:1丙酮-丁基甲基醚中結(jié)晶，據(jù)稱以90％的收率提供了乙酰化的煙酰胺核糖苷(β:α＝25:1)。
根據(jù)Lee等人描述的一種替代方案，當(dāng)在糖基化步驟中使用乙腈代替SO2時(shí)，獲得了3.3:1(β:α)的異頭混合物，據(jù)稱從反應(yīng)混合物中(-15℃)以65％收率選擇性地結(jié)晶乙酰化煙酰胺核糖苷的純β-異頭物。此外，據(jù)報(bào)道用氨在甲醇中脫乙酰(即脫保護(hù))，然后結(jié)晶，得到了結(jié)晶的β-煙酰胺溴化物鹽，分離收率為80％。
盡管在本領(lǐng)域中進(jìn)行了這些努力，但是煙酰胺核糖苷的常規(guī)制造方法昂貴，不適合工業(yè)規(guī)模的煙酰胺核糖苷生產(chǎn)，和/或沒有產(chǎn)生所需的產(chǎn)物質(zhì)量，特別是在產(chǎn)物純度方面。
鑒于上述情況，本領(lǐng)域需要可以以低成本和以工業(yè)規(guī)模制備的高純度的β-煙酰胺核糖苷鹽。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，例如通過使用適當(dāng)?shù)匿寤瘎⒚摫Ｗo(hù)劑和/或特定的反應(yīng)條件如純化/結(jié)晶條件，可以改進(jìn)生產(chǎn)β-(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷的方法，使得在工業(yè)規(guī)模上以高純度和高收率經(jīng)濟(jì)高效地生產(chǎn)β-(硫代)煙酰胺呋喃核糖苷化合物的結(jié)晶溴化物或氯化物鹽以及藥學(xué)上可接受的陰離子如硫酸根和磷酸根的其它鹽。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及制備式O-Ia的結(jié)晶煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物或式S-Ia的結(jié)晶硫代煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物的方法
其包括至少步驟(A):
(A)使式II的四-O-酰基-β-D-呋喃核糖與乙酸中的溴化氫反應(yīng)，
其中每個(gè)R獨(dú)立地選自酰基且其中每個(gè)R優(yōu)選為乙酰基，
得到式III的三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物
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