[發明專利](硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽及其組合物、制備方法和用途

在審

• 申請號: 201980031710.1
• 申請日: 2019-05-17
• 公開（公告）號: CN112135833A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 烏爾斯·斯皮茨;居特·夏伯特;艾塞爾·索德米爾;盧卡斯·維克
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;A61K31/7064;C07H19/048;A23L33/15
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;胡彬

1.一種制備式O-Ia的結晶煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物或式S-Ia的結晶硫代煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物的方法

包括至少步驟(A):

(A)使式II的四-O-酰基-β-D-呋喃核糖經受乙酸中的溴化氫的處理

其中每個R獨立地選自酰基，

得到式III的三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物

2.根據權利要求1所述的方法，其中R獨立地選自烷基羰基、芳基羰基和雜芳基羰基，優選選自C_1-10烷基羰基和苯甲酰基，且更優選為乙酰基，并且其中R任選獨立地被一個或多個選自如下的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷基、鹵素、硝基、氰基、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂和SO₂N(C_1-6烷基)₂。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其進一步包括步驟(B)：

(B)使式III的化合物與式O-IV的煙酰胺反應

得到式O-Va的煙酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物：

或者使式III的化合物與式S-IV的硫代煙酰胺反應

得到式S-Va的硫代煙酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物：

4.根據權利要求3所述的方法，其中式O-IV或S-IV的化合物為其與乙酸的鹽的形式。

5.根據權利要求3或4所述的方法，其中通過使步驟(A)中獲得的含有式III的化合物的反應混合物、或包含步驟(A)中獲得的含有式III化合物的反應混合物的至少一部分的組合物，與式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺反應，來實現步驟(B)。

6.根據權利要求3至5中任一項所述的方法，其中在步驟(B)中，與式III的化合物相比，過量使用式O-IV或式S-IV的化合物。

7.根據權利要求1或6中任一項所述的方法，其中步驟(A)中使用的溴化氫與式II的化合物的摩爾比為1.1∶1至1.3∶1，和/或其中步驟(B)中使用的式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺與步驟(A)中使用的溴化氫的摩爾比為1.05∶1至1.2∶1。

8.根據權利要求3至7中任一項所述的方法，其中通過將溶解在乙腈中的式O-IV的煙酰胺或溶解在乙腈中的式S-IV的硫代煙酰胺，添加到包含式III的化合物和乙腈、溴化氫和乙酸的溶液中來進行步驟(B)，且優選其中式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺在乙腈中的溶液的溫度保持在50℃至75℃范圍內，并將包含式III化合物的溶液保持在-10℃至30℃的溫度范圍內。

9.根據權利要求3至8中任一項所述的方法，其進一步包括步驟(C)：

(C)純化步驟(B)中獲得的式Va的化合物，任選地通過結晶和/或重結晶。

10.根據權利要求3至9中任一項所述的方法，其進一步包括步驟(D)：

(D)通過使用乙酸中的溴化氫除去R基團，使步驟(B)或步驟(C)中獲得的式O-Va或式S-Va的化合物脫保護，得到式O-Ia或式S-Ia的化合物。

11.根據權利要求10所述的方法，其進一步包括步驟(E)：

(E)純化步驟(D)中獲得的式O-Ia或式S-Ia的化合物，特別是通過結晶和/或重結晶。