[發明專利](硫代)煙酰胺呋喃核糖苷鹽及其組合物、制備方法和用途在審
| 申請號: | 201980031710.1 | 申請日: | 2019-05-17 |
| 公開(公告)號: | CN112135833A | 公開(公告)日: | 2020-12-25 |
| 發明(設計)人: | 烏爾斯·斯皮茨;居特·夏伯特;艾塞爾·索德米爾;盧卡斯·維克 | 申請(專利權)人: | 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司 |
| 主分類號: | C07H1/00 | 分類號: | C07H1/00;A61K31/7064;C07H19/048;A23L33/15 |
| 代理公司: | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人: | 劉明海;胡彬 |
| 地址: | 瑞士*** | 國省代碼: | 暫無信息 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 煙酰胺 呋喃 核糖 及其 組合 制備 方法 用途 | ||
1.一種制備式O-Ia的結晶煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物或式S-Ia的結晶硫代煙酰胺-β-D-呋喃核糖苷溴化物的方法
包括至少步驟(A):
(A)使式II的四-O-酰基-β-D-呋喃核糖經受乙酸中的溴化氫的處理
其中每個R獨立地選自酰基,
得到式III的三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物
2.根據權利要求1所述的方法,其中R獨立地選自烷基羰基、芳基羰基和雜芳基羰基,優選選自C1-10烷基羰基和苯甲酰基,且更優選為乙酰基,并且其中R任選獨立地被一個或多個選自如下的取代基取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、鹵素、硝基、氰基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2和SO2N(C1-6烷基)2。
3.根據權利要求1或2所述的方法,其進一步包括步驟(B):
(B)使式III的化合物與式O-IV的煙酰胺反應
得到式O-Va的煙酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物:
或者使式III的化合物與式S-IV的硫代煙酰胺反應
得到式S-Va的硫代煙酰胺-2,3,5-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷溴化物:
4.根據權利要求3所述的方法,其中式O-IV或S-IV的化合物為其與乙酸的鹽的形式。
5.根據權利要求3或4所述的方法,其中通過使步驟(A)中獲得的含有式III的化合物的反應混合物、或包含步驟(A)中獲得的含有式III化合物的反應混合物的至少一部分的組合物,與式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺反應,來實現步驟(B)。
6.根據權利要求3至5中任一項所述的方法,其中在步驟(B)中,與式III的化合物相比,過量使用式O-IV或式S-IV的化合物。
7.根據權利要求1或6中任一項所述的方法,其中步驟(A)中使用的溴化氫與式II的化合物的摩爾比為1.1∶1至1.3∶1,和/或其中步驟(B)中使用的式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺與步驟(A)中使用的溴化氫的摩爾比為1.05∶1至1.2∶1。
8.根據權利要求3至7中任一項所述的方法,其中通過將溶解在乙腈中的式O-IV的煙酰胺或溶解在乙腈中的式S-IV的硫代煙酰胺,添加到包含式III的化合物和乙腈、溴化氫和乙酸的溶液中來進行步驟(B),且優選其中式O-IV的煙酰胺或式S-IV的硫代煙酰胺在乙腈中的溶液的溫度保持在50℃至75℃范圍內,并將包含式III化合物的溶液保持在-10℃至30℃的溫度范圍內。
9.根據權利要求3至8中任一項所述的方法,其進一步包括步驟(C):
(C)純化步驟(B)中獲得的式Va的化合物,任選地通過結晶和/或重結晶。
10.根據權利要求3至9中任一項所述的方法,其進一步包括步驟(D):
(D)通過使用乙酸中的溴化氫除去R基團,使步驟(B)或步驟(C)中獲得的式O-Va或式S-Va的化合物脫保護,得到式O-Ia或式S-Ia的化合物。
11.根據權利要求10所述的方法,其進一步包括步驟(E):
(E)純化步驟(D)中獲得的式O-Ia或式S-Ia的化合物,特別是通過結晶和/或重結晶。
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