[發(fā)明專利]用于抑制炎性細(xì)胞因子的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980031430.0
• 申請(qǐng)日: 2019-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN112203674A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 納夫塔利·普里莫爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: S.I.S舒洛夫創(chuàng)新科學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/07
• 分類號(hào): A61K38/07;C07K5/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京漢智嘉成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11682
• 代理人: 金潔;郇春艷

本發(fā)明提供了包含特定四肽的藥物組合物，所述藥物組合物用于減少炎性細(xì)胞因子和介導(dǎo)物的釋放或抑制它們的活性，并用于治療與這些細(xì)胞因子和介導(dǎo)物相關(guān)的疾病和障礙。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了用于在包括但不限于炎性眼部障礙的炎性病癥中減輕與炎性細(xì)胞因子的釋放相關(guān)的癥狀的藥物組合物和方法。

背景技術(shù)

炎癥是身體組織對(duì)有害刺激例如病原體、受損細(xì)胞或刺激物的復(fù)雜生物應(yīng)答的一部分，并且是涉及免疫細(xì)胞、血管和分子介導(dǎo)物的保護(hù)性應(yīng)答。炎癥的功能是消除細(xì)胞損傷的初始原因，清除壞死細(xì)胞和在原始損傷和炎癥過程中受損的組織，并啟動(dòng)組織修復(fù)。

炎癥的經(jīng)典癥狀是發(fā)熱、疼痛、發(fā)紅、腫脹和功能喪失。炎癥是一種通用應(yīng)答，因此被認(rèn)為是先天性免疫的一種機(jī)制。

炎性疾病包括多種以炎癥為特征的障礙和病癥。實(shí)例包括過敏癥、哮喘、移植排斥、自身免疫性疾病和眼部炎癥，這僅僅是幾個(gè)實(shí)例。

炎性眼部障礙

葡萄膜炎是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，描述一組可輕微降低視力或?qū)е聡?yán)重視力喪失的炎性眼病。所述疾病通常影響眼的被稱為葡萄膜的部分，但不僅限于眼的這一部分。這些疾病還影響晶狀體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和玻璃體，導(dǎo)致視力下降或失明。葡萄膜炎可能由眼中出現(xiàn)的問題或疾病引起，也可能是影響身體其他部位的炎性疾病的一部分。葡萄膜炎可以是急性或慢性的，并且通常被分類為傳染性或非傳染性的。

干燥性角膜結(jié)膜炎、也被稱為干眼病(DED)或干眼綜合征(DES)，是一種常見的眼病，促使數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人尋求眼科護(hù)理。不論潛在的病因如何，已顯示干眼病與角膜前淚膜異常以及隨后包括附件、結(jié)膜和角膜在內(nèi)的整個(gè)眼表中的炎性變化有關(guān)。炎性細(xì)胞因子例如IL-6的激活在DED的病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

自從認(rèn)識(shí)到炎癥在干眼病中的作用以來(lái)，已調(diào)查了大量旨在抑制各種不同炎性途徑的治療方法，例如環(huán)孢菌素A、皮質(zhì)類固醇、他克莫司、四環(huán)素衍生物和自體血清(Michelle Hessen M.和Karamursel Akpek，E J Ophthalmic Vis Res.2014,9(2),240–250)。

美國(guó)專利號(hào)4,619,916教導(dǎo)了13種式pGlu-X-Trp的三肽，其中pGlu是環(huán)化谷氨酸(焦谷氨酸)，并且X可以是Gly、Val、Glu、Asp、Ser、Ala、Asn、Gln、Ile、Leu、Pro、Lys和Arg。所述參考文獻(xiàn)未描述或建議所述肽用于治療炎癥的用途。

美國(guó)專利號(hào)7,220,725和國(guó)際專利公開WO200212269教導(dǎo)了包括pGlu-Asn-Trp-Lys(辛酰基)-OH(ZEP3)和pGlu-Asn-Trp-Thr-OH(ZEP4)在內(nèi)的新肽及其用于治療疼痛的用途。所述參考文獻(xiàn)未描述或建議所述肽用于治療炎癥的用途。

美國(guó)專利號(hào)9,012,397和WO2012/131676教導(dǎo)了包括肽ZEP3或ZEP4的局部用藥物組合物及其用于改善皮膚障礙的癥狀的用途。所述參考文獻(xiàn)未描述或建議所述肽用于治療炎癥的用途。

Gaynes等人(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.54,E-Abstract 5416,2013)描述了在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的化學(xué)角膜損傷的大鼠模型中，肽ZEP4在減輕眼痛和改變傷害感受途徑方面的鎮(zhèn)痛作用。所述參考文獻(xiàn)未描述或建議所述肽的抗炎活性。

本發(fā)明致力于通過炎癥級(jí)聯(lián)的干預(yù)來(lái)改進(jìn)和開發(fā)改善炎性病癥的新的安全有效的治療方法的持續(xù)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了用于改善與炎性細(xì)胞因子的釋放相關(guān)的癥狀的組合物和方法。已知這些細(xì)胞因子是許多炎性障礙的病因和病理的一部分。適于用本發(fā)明的組合物治療的疾病和障礙包括但不限于眼、耳、肺和腸的炎性疾病。適于治療的疾病和障礙還包括自身免疫性疾病，其中為了防止惡化，藥物的給藥可能是長(zhǎng)期給藥。