[發明專利]過氧化物酶體增殖物活化受體α的激動劑和使用方法

在審

• 申請號: 201980028905.0
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN112351975A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: A·迪費爾特;J-X·馬;X·竇;D·納特;Y-H·申
• 申請（專利權）人: 俄克拉何馬大學董事會
• 主分類號: C07D277/22
• 分類號: C07D277/22
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 張世俊

公開了具有過氧化物酶體增殖物活化受體αPPARα激動活性的芐基衍生物化合物、含有此類化合物的組合物以及其在增強PPARα活性以治療涉及炎癥和/或血管生成的疾病和/或病狀、特別是眼部疾病和/或病狀中使用的方法，所述眼部疾病和/或病狀如但不限于視網膜炎癥、視網膜新生血管、視網膜血管滲漏、早產兒視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫。

相關申請的交叉引用

本專利申請通過引用并入于2018年3月16日提交的由美國序列號62/643,998所標識的整個臨時專利申請，并且根據35 U.S.C.119(e)要求其優先權。

政府支持

本發明是根據由美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)(NIH)的國家眼科研究所授予的授權號R21EY028279在政府支持下進行的。政府擁有本發明的某些權利。

背景技術

視網膜炎癥和所產生的新生血管(NV)是如早產兒視網膜病變(ROP)、糖尿病性視網膜病變(DR)和年齡相關性黃斑變性(AMD)等許多眼部病癥中視力喪失的主要原因。糖尿病性黃斑水腫(DME)是由視網膜血管滲漏引起的，并且是糖尿病性眼部疾病中視力喪失的主要原因。越來越多的證據表明，DR是慢性炎性病癥，這是因為多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管內皮生長因子(VEGF)在糖尿病視網膜中過度表達。炎癥在受損的視網膜血管內皮功能、血管滲漏和后來的視網膜NV中起著致病作用。抗-VEGF已經成為主要治療選項，但是遭受了頻繁眼內注射需求、高成本以及對專門設施的需要的困擾。另外，盡管對大多數患者有效，但約40％-50％的患者對玻璃體內注射抗VEGF和皮質類固醇是難治的。這意味著利用目前的干預措施尚未解決的輔助途徑和因素都涉及疾病的成因和進展。

過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)是核激素活化受體和轉錄因子的家族。PPAR家族包含三個成員，PPARα(PPARα)、PPARγ(PPARγ)和PPARδ(PPARδ)，所述三個成員中的后者在本領域中有時被稱為PPARβ(PPARβ)。盡管這三個PPAR成員共享顯著的序列同源性，但其具有不同的組織分布、不同的功能，并且可以選擇性地靶向。盡管PPARγ主要在脂肪組織中表達，但PPARα在具有高線粒體活性的細胞(包含肝、血管內皮細胞(EC)、平滑肌細胞、腎臟和心臟)中表達。初步研究表明，PPARα在視網膜中大量表達。然而，直到最近，才揭示了PPARα在調節糖尿病視網膜中的炎癥、細胞凋亡和新生血管(NV)中的作用，確立了PPARα激動劑作為眼血管疾病的治療劑的新途徑。在通過內源性或外源性合成激動劑激活后，PPARα與類視黃醇x受體(RXR)形成異源二聚體，并且與其靶基因的啟動子中的PPAR響應元件(PPRE)結合，從而激活靶基因轉錄。另外，PPARα通過干擾其轉錄調節來間接調節其它基因。已經表明PPARα可調節大量涉及脂質代謝和血管炎癥的基因，如核因子活化B細胞κ-輕鏈增強子(NF-κB)、ICAM-1和白介素-6(IL-6)。此外，已表明PPARα可調節氧化和血管生成。然而，對PPARα在視網膜中的功能了解甚少。在來自FIELD和ACCORD臨床試驗的發現證明PPARα激動劑非諾貝特酸(非諾貝特(fenofibrate)的代謝物)對DR具有強大且出乎意料的治療作用，將2型糖尿病患者中的激光治療需求減少32％到40％之前，一直未認識到PPARα在DR中的作用。先前的研究證明，PPARα的水平在1型和2型糖尿病動物模型的視網膜中均降低。此外，非諾貝特對PPARα的激活有效地減少了糖尿病模型中視網膜白細胞淤滯和血管滲漏，并且改善了缺血誘導的視網膜NV。