[發(fā)明專利]具有受控溶出的水性懸浮液型藥物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980028687.0
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN111989101A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設計）人: 都竹拓磨
• 申請（專利權(quán)）人: 大日本住友制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K9/10;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 高旭軼;梅黎

本發(fā)明提供了一種水性懸浮液型藥物制劑，其即使當口服施用時也會抑制過早的溶出和吸收，具有相對低的由血液中濃度的暫時增加造成的意外副作用的開始的風險，且含有(1)?(4)。(1)(3aR,4S,7R,7aS)?2?{(1R,2R)?2?[4?(1,2?苯并異噻唑?3?基)哌嗪?1?基甲基]環(huán)己基甲基}六氫?4,7?橋亞甲基?2H?異吲哚?1,3?二酮，其藥學上可接受的酸加成鹽，或這些的混合物；(2)黃原膠；(3)分散劑；和(4)水。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及水性懸浮液藥物制劑。詳細而言，本發(fā)明涉及水性懸浮液藥物制劑，其包含懸浮于溶劑（包括水）中的(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-4,7-橋亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮(在下文中也被稱作“化合物1”)、其藥學上可接受的酸加成鹽或其混合物(在下文中也被稱作“化合物1或其鹽”)。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及用于用作藥物的制劑。

背景技術(shù)

眾所周知，(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-4,7-橋亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮(化合物1)是用作非典型抗精神病藥劑的化合物，且所述化合物可用于治療精神病學疾病諸如精神分裂癥、雙相型障礙和抑郁癥(例如專利文獻1-3)。

一般而言，口服固體制劑諸如片劑和膠囊已經(jīng)被廣泛地用于治療各種疾病，因為患者容易在家服藥。另一方面，存在一些僅用口服固體制劑不可充分治療的情形，因為精神病學疾病諸如精神分裂癥會造成每位患者的不同癥狀，例如，在以下情況下：施用給遭受急性精神分裂癥的患者，施用給特別需要調(diào)節(jié)劑量的患者如兒童和老年人，施用給拒絕服藥的患者，和施用給難以吞咽的患者。近年來，老年人的數(shù)目逐漸增加，且因而在醫(yī)學領(lǐng)域中強烈希望提供口服溶液和注射劑作為具有改善的服藥依從性的制劑，其會降低年老患者群體的負擔。

一般而言，已經(jīng)知道口服施用的藥物在所述藥物被吸收之前（也就是說，在所述藥物穿過胃腸道膜之前）必須處于溶液狀態(tài)。因此，口服固體制劑諸如片劑在施用后通過崩解、分散和溶出過程而吸收。另一方面，在藥物被吸收之前的過程中，口服溶液不同于口服固體制劑。溶液制劑（其中藥物處于溶液狀態(tài)）在不經(jīng)過藥物被從口服固體制劑吸收之前的崩解、分散和溶出過程的情況下被吸收。并且，懸浮液制劑（其中藥物處于分散狀態(tài)）在不經(jīng)過口服固體制劑的崩解過程的情況下被吸收(非專利文獻1)。因此，當設計口服溶液時，考慮到不同于口服固體制劑的藥代動力學點，經(jīng)常必須研究口服溶液的設計。

作為化合物1的口服溶液，已經(jīng)報道了包含作為活性成分的N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二環(huán)[2,2,1]庚烷二羧基酰亞胺鹽酸鹽（其為化合物1鹽酸鹽）和至少一種選自苯甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、乳酸或丙二醇的物質(zhì)的溶液制劑(專利文獻4)。但是，專利文獻4聚焦于以高濃度溶解化合物。專利文獻4公開了溶液制劑具有特征性可溶性和穩(wěn)定性，但是沒有公開考慮到藥代動力學點而研究特征。另外，專利文獻4既沒有公開也沒有暗示任何懸浮液制劑。

專利文獻5公開了包含懸浮顆粒形式的N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二環(huán)[2,2,1]庚烷二羧基酰亞胺（其為化合物1）或其藥學上可接受的酸加成鹽的組合物，且更具體地，用于注射的緩釋制劑，其維持化合物的有效血液水平。但是，專利文獻5沒有公開口服地施用所述制劑。也就是說，專利文獻5既沒有公開也沒有暗示當口服地施用所述制劑時的任何特征諸如在胃中的可溶性和吸收性。

現(xiàn)有技術(shù)文件

專利文獻

專利文獻1: JP 2800953 B (US 5532372 A)

專利文獻2: WO 2005/009999