[發明專利]法索拉西坦結晶形式

在審

• 申請號: 201980020105.4
• 申請日: 2019-01-17
• 公開（公告）號: CN111936463A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 湯姆·萊森;布拉姆·哈姆森
• 申請（專利權）人: 費城兒童醫院
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;胡彬

本公開涉及R?法索拉西坦的結晶形式及其混合物。這樣的結晶形式包括II型R?法索拉西坦一水合物和R?法索拉西坦的無水形式。本公開還包括無水形式的R?法索拉西坦與I型R?法索拉西坦一水合物和II型R?法索拉西坦一水合物中的一種或多種的混合物。

本申請要求于2018年1月18日提交的美國臨時申請號62/619,031；2018年5月7日提交的美國臨時申請號62/668,108；以及2018年6月11日提交的美國臨時申請號62/683,419的優先權；所有這些都通過引用整體并入。

最近，完成了一項基于精準醫學的臨床試驗，報告了成功治療在代謝型谷氨酸受體(mGluR)網絡基因中具有至少一種遺傳變異的受試者的注意力缺陷多動障礙(ADHD)。在該研究中，用法索拉西坦(NFC-1)成功治療了在mGluR網絡基因中具有遺傳變異的受試者，在體外顯示，法索拉西坦是所有類別的mGluR的非選擇性激活劑(參見Hirouchi M,等人(2000)European Journal of Pharmacology 387:9–17；還參見WO2017/044491)。法索拉西坦也已成功治療患有ADHD和22q11.2缺失綜合癥的患者(參見，例如，WO2017/044491)、患有焦慮癥的患者(參見，例如，WO2017/044503)、患有行為障礙的患者(參見，例如，WO2017/044502)、患有Tourette's綜合征的患者(參見例如WO2017/044497)，并建議用于治療厭食癥(參見例如PCT/US2017/050228)。法索拉西坦可以口服使用，并且迄今為止通常以一水合物的形式制備。法索拉西坦具有一個手性中心，已經以I型R-法索拉西坦一水合物的形式臨床開發了R-對映異構體。我們確定了穩定的水合物形式(水合物I)，以及水合物的第二多晶型形式(水合物II)。使用特定條件，也可以分離出無水形式。

本文公開的所有參考文獻通過引用整體并入本文。

本文公開了法索拉西坦的固體形式。可以使用各種光譜學和晶體學技術來表征化合物的固體形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或無水物。這些技術包括XRPD、單晶X射線、拉曼光譜、紅外光譜和固態NMR光譜等。相同化合物的不同固體形式通常還表現出明顯的熱性能。可以通過諸如毛細管熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術來分析熱性能。這些技術可用于鑒定和表征這種固體形式。

技術數據可以以多種方式來表征固體形式。例如，從衍射儀輸出的整個XRPD圖可以用于表征這種固體形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或無水物。如果化合物具有兩種或多種晶體結構，且每種晶體結構均為該化合物的多晶型物，則該化合物是多晶型的。但是，此類數據的較小子集也可能并且通常適用于此類表征。例如，可以這樣使用來自這種圖的一個或多個峰的集合。實際上，通常甚至單個XRPD峰也可以用于這種表征。當本文的固體形式或本文的固體形式的混合物由XRPD圖的“一個或多個峰”表征并且列出了此類峰時，意味著所列出的峰的任何組合均可用于表征該固體形式例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或無水物或其混合物。此外，實際上，XRPD圖中還存在其他峰，這不會否定或限制表征。

類似地，其他技術的光譜子集可以單獨使用，也可以與其他分析數據結合使用以進行表征。也可以使用DSC測量進行這種表征。

XRPD圖是x-y圖，x軸為°2θ(衍射角)，y軸為強度。圖包含可用于表征固體形式的峰。通常用峰在x軸上的位置而不是y軸上的強度來表示和引用峰，因為峰強度可能對樣品角度特別敏感(請參見Pharmaceutical Analysis,LeeWeb,pp.255-257(2003))。因此，藥學領域的技術人員通常不使用強度來表征固體形式。