[發(fā)明專利]頭頸癌的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980018237.3
• 申請日: 2019-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN112004828A
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·布瓦耶-沙馬爾;P·多迪永;R·B·科昂
• 申請（專利權(quán)）人: 依奈特制藥公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃希貴

本發(fā)明涉及在接受既往使用西妥昔單抗治療的患者中用于治療癌癥，特別是頭頸癌的NKG2A?靶向劑的用途。本發(fā)明還提供了使用NKG2A?靶向劑用于癌癥治療的有利組合方案。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療癌癥，特別是頭頸癌的NKG2A-靶向劑的用途。本發(fā)明還提供了使用NKG2A-靶向劑用于癌癥治療的有利組合方案。

背景技術(shù)

自然殺傷(NK)細(xì)胞活性是由涉及激活和抑制信號(hào)的復(fù)雜機(jī)制調(diào)控的。已經(jīng)鑒定出多種不同的NK-特異性受體，它們在NK細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別和殺傷HLA I類缺陷靶細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。天然細(xì)胞毒性受體(NCR)是指一類在NK細(xì)胞中特異性表達(dá)的活化受體蛋白及表達(dá)它們的基因。NCR的實(shí)例包括NKp30、NKp44和NKp46(參見例如Lanier(2001)Nat Immunol[自然免疫學(xué)]2:23-27)。參與NK細(xì)胞裂解靶細(xì)胞的另一個(gè)重要活化受體是NKG2D。NKG2D識(shí)別MICA/B和ULBP蛋白家族的I-類主要組織相容性復(fù)合物(MHC)相關(guān)抗原；后者是與應(yīng)激相關(guān)的蛋白，其能夠作為腫瘤特異性抗原，使得NK細(xì)胞識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。

CD94/NKG2A是發(fā)現(xiàn)于自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)亞群，自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)和T細(xì)胞(α/β和γ/δ)上的抑制性受體。CD94/NKG2A限制細(xì)胞因子的釋放以及上述淋巴細(xì)胞對表達(dá)CD94/NKG2A-配體HLA-E的細(xì)胞的細(xì)胞毒性應(yīng)答(參見，例如WO99/28748)。HLA-E也被發(fā)現(xiàn)以可溶性形式被某些腫瘤細(xì)胞(Derre等人，J Immunol[免疫學(xué)雜志]2006；177:3100-7)和活化的內(nèi)皮細(xì)胞(Coupel等人，Blood[血液]2007；109:2806-14)分泌。抑制CD94/NKG2A信號(hào)傳導(dǎo)的抗體可增加細(xì)胞因子的釋放以及淋巴細(xì)胞對HLA-E陽性靶細(xì)胞的溶細(xì)胞活性，例如CD94/NKG2A陽性NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的應(yīng)答。因此，抑制CD94/NKG2A但不引起殺傷表達(dá)CD94/NKG2A的細(xì)胞的治療性抗體(即非消耗性抗體)可能誘導(dǎo)癌癥患者腫瘤生長的控制。

各種針對NKG2A的抗體已經(jīng)在本領(lǐng)域中描述。WO 2008/009545描述了人源化抗NKG2A抗體Z270，而WO 2009/092805描述了人源化抗NKG2A抗體Z199。Vance等人(J Exp Med[實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志]1999；190:1801-12)是指大鼠抗小鼠NKG2-抗體20D5(現(xiàn)可經(jīng)由BD生物科學(xué)制藥公司(BD Biosciences Pharmingen)商購，目錄號(hào)550518,USA)；以及美國專利申請公開20030095965描述了鼠抗體3S9，據(jù)稱其結(jié)合至NKG2A、NKG2C和NKG2E。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)的發(fā)病率約為每年60萬例，死亡率約為50％。HNSCC的主要危險(xiǎn)因素是吸煙、飲酒和感染人乳頭瘤病毒(HPV)。盡管在流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制方面的知識(shí)取得了進(jìn)展，但在過去四十年中，許多類型的HNSCC的生存率幾乎沒有提高。HNSCC患者的5年總的生存率僅為50％左右。吸煙、飲酒和病毒劑是HNSCC發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素，加上遺傳易感性，導(dǎo)致在癌癥發(fā)展的多步驟過程中積累了多種遺傳和表觀遺傳學(xué)改變，對此類HNSCC的分子致癌作用的了解正被用于開發(fā)治療HNSCC的靶向藥劑。

免疫療法作為治療HNSCC的想法已經(jīng)存在了幾十年，治療HNSCC的嘗試涉及腫瘤特異性抗原的靶向。雖然在對用于各種實(shí)體癌癥使用的此類免疫刺激治療策略方面取得了進(jìn)展，但對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者使用這些策略則相對滯后。HNSCC的免疫療法方法尤其復(fù)雜，因?yàn)镠NSCC誘導(dǎo)的嚴(yán)重免疫抑制，這可能會(huì)降低免疫刺激的效果。HNSCC逃避抗腫瘤免疫應(yīng)答(例如HLA I類的下調(diào))的機(jī)制綜述提供于：Duray等人(2010)Clin.Dev.Immunol.[臨床與發(fā)育免疫學(xué)]文章編號(hào)701657；2010:1-15。