[發明專利]多肽化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201980018137.0
• 申請日: 2019-03-11
• 公開（公告）號: CN111819187B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 韓蘇
• 申請（專利權）人: 韓蘇
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 郭凡;魯兵

本發明公開了一種多肽化合物及其制備方法與應用，該多肽化合物的結構式為：(poly?B_m)?K?(Cyclic?A_n)；其中，poly?B_m是直鏈肽鏈，K為賴氨酸(Lys，K)，K?(Cyclic?A_n)是環狀肽。本發明提供的多肽化合物具有抑制致病微生物生長的作用，可用于對細菌的防護或臨床抗感染。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種多肽化合物及其制備方法與應用。

背景技術

自從1962年從鈴蟾皮膚中分離獲得由22個氨基酸組成的鈴蟾抗菌肽之后，人們已從兩棲動物皮膚中發現了多種抗菌肽。1980年在美國天蠶體內發現了第一個昆蟲來源的抗菌多肽，以后在微生物、水產動物、脊椎動物、哺乳動物中也陸續發現具有抗菌防御功能的多肽分子。生物體產生抵御致病微生物的肽類分子被統稱為“抗菌肽”，或被稱為宿主“防御素”。“抗菌肽”或“防御素”構成了宿主抵抗外來病原菌感染的第一道防線，保護宿主自身不受致病微生物的侵害。

抗菌肽(antibacterial?peptide)的特征是由氨基酸組成的肽分子，氨基酸數目少于100，常攜帶正電荷，具有確定的抗菌活性。目前發現的生物體產生的天然抗菌肽有抑制革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、病毒、寄生蟲等功能。抗菌肽最為吸引人關注的優點包括：大多數抗菌肽的氨基酸數目在15-45個氨基酸之間，作用靶點為細菌的細胞膜，對宿主無毒或低毒，無耐藥性，具有良好的熱穩定性及生物安全性。與人類友好伴生的益生菌乳酸菌產生的乳鏈菌肽(Nisin)是目前研究得最為清楚的抗菌肽，Nisin是由34個氨基酸組成的直鏈肽分子，它對引起食品腐敗的革蘭氏陽性菌中的葡萄球菌、鏈球菌、微球菌具有良好的抑制生長作用，被美國、歐盟、中國的食品藥品監督管理局批準作為食品添加劑應用于食品保存。

以往發現的抗菌肽均是自然界生物體產生的天然抗菌肽，根據報道多為單鏈形態的多肽分子，自然界中也偶出現相同或不同的抗菌肽通過肽鏈之間的二硫鍵相連接的形態，但自然界中的抗菌肽分子呈現共聚多價的形態至今未見報道。

由于抗菌肽不產生耐藥性，具有良好的生物安全性、環境安全性等，從而吸引了科學家以天然抗菌肽為先導化合物進行各種方式的分子改良，以期獲得更為高效的抗菌效果、更長久的穩定性、更良好的生理適應性，更易于應用于日常或臨床實施，更便于人工合成的抗菌肽。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中存在的技術缺陷，第一方面，提供一種多肽化合物，其結構式為：(poly-B_m)-K-(Cyclic-A_n)，poly-B_m是直鏈肽鏈，K為賴氨酸(Lys，K)，K-(Cyclic-A_n)是環狀肽；其中，m為poly-B_m直鏈肽鏈包含的氨基酸數目，n為K-(Cyclic-A_n)環狀肽所包含的氨基酸數目；優選的，m為1-15，n為4-15；更優選的，m為4-15，n為4-15；再優選的，m為6-12，n為6-12；最優選的，m為8，n為8。

poly-B_m是以堿性氨基酸為主要組成部分形成的直鏈肽鏈，可由同一氨基酸組成，或由不同氨基酸組成。

所述堿性氨基酸選自精氨酸(Arg?R)、賴氨酸(Lys?K)、組氨酸(His?H)中的一種或幾種，優選精氨酸(Arg?R)。

K-(Cyclic-A_n)是由疏水氨基酸為主要組成部分，先形成直鏈肽鏈，然后其末端的羧基端與賴氨酸K的側鏈上Dde保護的氨基縮合最后形成的環肽結構。

所述疏水氨基酸選自苯丙氨酸(Phe?F)、纈氨酸(Val?V)、亮氨酸(Leu?L)、異亮氨酸(Ile?I)、蛋氨酸(Met?M)、色氨酸(Trp?W)、脯氨酸(Pro?P)、丙氨酸(Ala?A)、甘氨酸(GlyG)中的一種或幾種。