[發(fā)明專利]治療不寧腿綜合征的治療劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980013046.8
• 申請日: 2019-02-14
• 公開（公告）號: CN111712239A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·法克拓爾;M·施特魯普
• 申請（專利權(quán)）人: 內(nèi)在生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P25/00
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 李棟修;龐東成

本公開提供了不寧腿綜合征(RLS)或與RLS相關(guān)的一種或多種癥狀的治療，所述治療包括施用亮氨酸、乙酰?亮氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本申請要求2018年2月15日提交的第62/631,383號美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，該申請以引用的方式全部并入本文中。

不寧腿綜合征(RLS)，也稱為威利斯-埃克伯恩病(Willis Ekborn disease)，是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，據(jù)報(bào)道約有10％的成年人受到影響，其中女性和老年人患病率較高。RLS的特點(diǎn)是強(qiáng)烈的移動(dòng)其身體的沖動(dòng)，通常伴隨著不舒服或奇怪的感覺。它通常影響腿部，尤其是膝蓋和腳踝之間，但也會(huì)影響其他部位，如手臂、軀干，乃至幻肢。RLS的感覺可以從肌肉的疼痛或酸痛到“抓不到的癢”，一種不愉快的“不會(huì)停止的癢”，甚至是“爬行”的感覺。這些感覺可能在安靜的清醒狀態(tài)下開始或加強(qiáng)，例如放松、閱讀、學(xué)習(xí)或試圖入睡時(shí)。例如，坐著或躺著(例如，閱讀、乘坐飛機(jī)、看電視)都會(huì)觸發(fā)這些感覺和移動(dòng)的沖動(dòng)。

RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)可包括以下項(xiàng)目的存在：1)有感覺和沒有感覺地移動(dòng)四肢的沖動(dòng)；2)休息時(shí)惡化；3)活動(dòng)時(shí)改善；和4)晚上或夜間惡化。RLS的癥狀會(huì)使睡眠非常困難，也可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的白天困難，如白天過度嗜睡以及抑郁和焦慮。RLS的普遍癥狀(但并非為RLS專有)被稱為睡眠的周期性腿部運(yùn)動(dòng)(PLMS)，它最常見于下肢，與睡眠中斷有關(guān)。這種運(yùn)動(dòng)常常約每20至40秒發(fā)生一次，通常包括短暫的肌肉抽搐、痙攣的動(dòng)作或雙腳向上彎曲。這些運(yùn)動(dòng)常常集中發(fā)作，無論何處持續(xù)時(shí)間為幾分鐘至數(shù)小時(shí)。

與RLS相關(guān)的不舒服或不愉快的感覺常常通過運(yùn)動(dòng)得到暫時(shí)緩解，例如通過腿的連續(xù)、快速的上下運(yùn)動(dòng)，和/或快速地將腿向彼此相向移動(dòng)然后分開。這些感覺和移動(dòng)的需要可能會(huì)在停止運(yùn)動(dòng)后或在稍后的時(shí)間立即恢復(fù)。

RLS可從任何年齡開始，包括兒童期，對大多數(shù)人來說是一種進(jìn)行性疾病。原發(fā)性RLS被認(rèn)為是特發(fā)性或無已知病因。原發(fā)性RLS可能是漸進(jìn)性的，并且隨著年齡的增長而惡化。RLS家族史是常見的，表明有基因聯(lián)系或遺傳聯(lián)系。兒童RLS常被誤診為生長痛。繼發(fā)性RLS通常與潛在的醫(yī)療狀況或某些藥物的使用有關(guān)。繼發(fā)性RLS通常在年紀(jì)較大時(shí)開始，可能與更迅速的進(jìn)展相關(guān)，但在基礎(chǔ)疾病得到治療時(shí)可能會(huì)得到緩解。研究假設(shè)RLS的病理生理學(xué)可能與多巴胺能系統(tǒng)和鐵代謝的異常有關(guān)。

RLS的嚴(yán)重程度不同，可以使用一種或多種量表進(jìn)行測量。國際不寧腿綜合征研究組(“IRLSSG”)開發(fā)了一種被廣泛報(bào)道的評分量表，稱為國際不寧腿綜合征研究組評分量表(“IRLS”)(Walters等人，Validation of the International Restless Legs SyndromeStudy Group rating scale for restless legs syndrome.Sleep medicine.2003 Apr01；4(2):121–32)。IRLS是一個(gè)10個(gè)項(xiàng)目的量表，分?jǐn)?shù)從0(無癥狀)到40。分?jǐn)?shù)30被視為非常嚴(yán)重，嚴(yán)重(21至30分)，中度(11至20分)和≤10分，輕度。量表的使用在RIS的臨床評估、研究和治療試驗(yàn)中很常見。

輕度RLS可能只會(huì)導(dǎo)致輕微的煩惱；然而，嚴(yán)重的RLS會(huì)對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。它會(huì)干擾工作或社交活動(dòng)，降低功能和情緒健康。RLS引起的睡眠中斷可能導(dǎo)致白天功能低下、焦慮和抑郁。睡眠中斷引起的其他長期并發(fā)癥可能包括不良心血管事件。睡眠不足和白天疲勞是RLS患者尋求治療的常見原因。RLS治療的主要目的是控制癥狀和改善患者功能、日間疲勞和生活質(zhì)量。

RLS的治療常常采用左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑，如普拉克索(pramipexole)或羅匹尼羅(ropinirole)。然而，這些藥物通常與不期望的副作用有關(guān)。長期使用多巴胺能藥物的一個(gè)顯著的治療并發(fā)癥是藥物引起的癥狀惡化，稱為增強(qiáng)。增強(qiáng)的特征在于更強(qiáng)烈的癥狀，發(fā)病更早，潛伏期更短，并可能擴(kuò)散到其他身體部位(通常是手臂，但也包括軀干和面部)。在很大比例的長期使用這些藥物的RLS患者中也報(bào)告了沖動(dòng)控制障礙。

因此，需要對RLS及其癥狀的更有效的治療，而不產(chǎn)生與現(xiàn)有藥物療法相關(guān)的不期望的副作用。