[發明專利]比卡格韋鈉的晶形

在審

• 申請號: 201980012323.3
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111699190A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: H·倫加爾;A·皮希勒;R·瑪格雷特爾
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/537;A61P31/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

本發明涉及比卡格韋鈉的晶形及其制備方法。此外，本發明涉及藥物組合物，其優選以預定和/或有效量包含所述比卡格韋鈉晶形、至少一種藥學上可接受的賦形劑、以及任選的一種或多種其他抗病毒物質。本發明的藥物組合物可用作藥物，特別是用于治療和/或預防HIV?1感染。

發明領域

本發明涉及比卡格韋鈉(bictegravir sodium)的晶形及其制備方法。此外，本發明涉及藥物組合物，其優選以預定和/或有效量包含所述比卡格韋鈉晶形、至少一種藥學上可接受的賦形劑以及任選的一種或多種其他抗病毒物質。本發明的藥物組合物可用作藥物，特別是用于治療和/或預防HIV-1感染。

發明背景

比卡格韋是一種1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)。它適合與核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)和恩曲他濱(emtricitabine)聯合治療HIV-1感染。比卡格韋可在化學上表示為(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟芐基)氨甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮雜-8-醇化物(IUPAC命名)或者(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟芐基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮雜-10-甲酰胺，并且其由下述根據式(I)的化學結構所表示：

WO 2014/100323 A1的實施例42中公開了比卡格韋的制備方法。WO 2015/196116A1公開了比卡格韋鈉的晶形，稱為“形式I”。盡管該申請提到使用某些溶劑，例如甲醇、乙醇、水、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、甲基異丁基酮及其任何混合物產生不同的多晶形物，但形式I是其中公開的唯一結晶形式。

活性藥物成分的不同固態形式通常具有不同的性質。固態形式的物理化學性質差異對于改善藥物組合物可能是重要的，例如由于活性藥物成分的固態形式的改善，具有改善的溶出性質或改善的穩定性或保質期的藥物制劑可能變得容易獲得。還可改善配制過程中活性藥物成分的加工或處理。因此，活性藥物成分的新固態形式可能具有所需的加工性質。與先前已知的固態形式相比，它們可以更容易處理，更適合于存儲和/或允許更好地純化。

活性藥物成分熱力學上最穩定的多晶形物通常用于制備藥物產品，因為可以盡可能減少藥物標準工藝例如壓片、研磨和濕法制粒中的相變。然而，與熱力學上最穩定的藥物形式有關的一個巨大缺陷是它是最不可溶的形式，這意味著降低的生物利用度。這對于低可溶性化合物(例如比卡格韋)尤其重要。因此，由于藥物的特殊性質，特別是更高的溶解度和生物利用度，以及研磨和壓片過程中更佳的表現或較低的吸濕性，使用該藥物的亞穩定多晶形物可能是需要的。然而，因為固體形式轉變可能會對藥品的安全性和有效性產生巨大的影響，所以重要的是避免藥物加工或儲存過程中任何可能的固體形式轉變，對于亞穩態多晶形，所述可能會發生。因此，并非活性藥物成分的每種亞穩定多晶形物都可用于藥物組合物的生產。

本發明的目的是提供一種改進的比卡格韋鈉多晶形物，它在動力學上是穩定的，例如在標準制藥加工和存儲過程中不會發生相變，并同時顯示出高溶解度和溶出速率。

發明簡述