[發明專利]固態溶液形式的癸氧喹酯納米粒子制劑

在審

• 申請號: 201980011501.0
• 申請日: 2019-01-02
• 公開（公告）號: CN111698990A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 王洪星;梁雙紅;范銀洲;黃振平;趙思婷;秦莉;陳小平
• 申請（專利權）人: 廣州藍亮醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/44;A61K47/10;A61K9/00;A61P33/06
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉鍇;胡彬

公開了一種生產含癸氧喹酯納米顆粒制劑的固態溶液的熱熔擠出方法。包含熱熔擠出產品的納米顆粒的水相均勻且穩定。提供了包含癸氧喹酯固態溶液的組合物，和生產含有癸氧喹酯固體分散體的組合物的熱熔擠出方法。此外，提供了包含納米級癸氧喹酯制劑的固態溶液，其改善了癸氧喹酯的水溶性、增強了癸氧喹酯在消化道的釋放，以便于吸收、提高生物利用度以及在肝臟階段對抗瘧疾的功效。

技術領域

本發明涉及雙螺桿擠出機中的熱加工過程，其產生的擠出物形式為固態溶液，其組成包含抗瘧疾(抗寄生蟲)藥物癸氧喹酯(DQ)或其它治療藥物如其它抗寄生蟲藥。在一些實施例中，固態溶液以一種復合物的形式存在，它包含藥物、一種可熱熔擠出的賦形劑、以及基于該復合物的重量的較小百分比的增塑劑或增溶劑。熱熔擠出輔料的實例包括羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。這種固態溶液旨在作為固體口服制劑在體內釋放藥物活性成分(API)以達到預防或治療瘧疾感染或其他寄生蟲疾病或疾患。

背景技術

瘧疾是一種由瘧原蟲如間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)和卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)感染引起的蚊媒傳染病。另有一種瘧原蟲，諾氏瘧原蟲(Plasmodiumknowlesi)可感染人和猴。瘧疾通常是由已感染的雌性按蚊進行傳播，寄生蟲在蚊子吸人血時隨其唾液進入人血(Malaria Fact Sheet.No.94.Updated March 2014,Retrieved28August 2014)，并在肝臟中發育成熟和繁殖。大多數瘧疾患者的死亡是由惡性瘧原蟲引起的，而間日瘧原蟲,卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲所引起的瘧疾通常相對地比較溫和。由惡性瘧原蟲引起的重癥病例死亡率極高，其中70％以上是5歲以下的兒童。此外，前往瘧疾流行地區的旅行者也容易受到寄生蟲的感染。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲密切相關，兩者均具有在肝臟階段形成休眠子的獨有的生物學特征。休眠子是肝臟中的一種隱匿形式，可導致人的瘧疾復發。

瘧原蟲感染人類、靈長類和嚙齒類后，起初的48h在肝臟中進行增殖(前紅細胞階段)，而后階段中在紅細胞中進行增殖。青蒿素是最常用的一線抗瘧疾藥物，用作青蒿素聯合療法(ACT)的核心藥物。它和大多數經典的抗瘧疾藥物如氯喹和奎寧都是作用于紅細胞階段的瘧原蟲，但不抑制肝臟階段寄生蟲的生長。另外，全球范圍內均出現了瘧原蟲對抗瘧疾藥物產生抗性的問題。例如，抗氯喹的惡性瘧原蟲已擴散到大多數瘧疾地區，抗青蒿素的瘧原蟲也已成為東南亞部分地區的一個問題。(Malaria Fact sheet N°94.WHO.March2014.Retrieved 28August 2014)。瘧原蟲對氯喹和磺胺多辛/乙胺嘧啶的廣泛抗藥性以及對ACT的青蒿素組分呈現的抗藥性已成為控制瘧疾很關鍵的挑戰(Ariel,F.et al.,Amolecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria,Nature 2014,505:50–55)。在靜止的肝臟期由間日瘧原蟲和卵型瘧原蟲感染所產生的休眠子也使瘧疾很難控制。伯氨喹啉是用于肝臟期的抗瘧疾藥物，但有嚴重的副作用。該藥物會引起有葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥傾向(G6PDD)的患者發生急性溶血性貧血。馬拉隆是阿托伐醌和氯胍的混合制劑，也是用于肝臟階段的抗瘧疾藥物，但價格昂貴，多數病人難以負擔。因此，需要研制新的、高效的并且價格合理的低毒抗瘧疾藥物，尤其是對肝臟階段有效且無耐藥性的抗瘧疾藥，以更好地保護易感人群。