[發明專利]剪切應力敏感的脂質體

在審

• 申請號: 201980010892.4
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN111655239A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: B·穆勒;A·祖姆比爾;T·波弗爾;D·穆勒;F·諾伊豪斯;R·坦納斯;T·薩克塞爾;M·巴斯馬;S·馬維基夫;G·格加諾娃
• 申請（專利權）人: 巴塞爾大學;弗萊堡大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K45/00;A61P9/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P9/14;A61P11/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;李渤

本發明涉及包含由1,3?雙十七酰胺基丙?2?基(2?(三甲基銨基)乙基)磷酸酯組成的膜的脂質體囊泡，所述膜圍成包含藥物或造影劑的體積。所述囊泡在體溫下和在生理或病理生理相關的剪切應力下是機械敏感的。

本發明涉及新的二酰胺基磷脂1,3-雙十七酰胺基丙-2-基(2-(三甲基銨基)乙基)磷酸酯(4)，并且涉及其形成的單層膜、雙層膜和機械響應性囊泡。所述機械響應性囊泡可用作在人體溫度下實現藥物靶向的藥物遞送載體。

說明

新興的機械響應性藥物遞送領域尋求利用健康組織與患病組織的物理特性的差異作為藥物靶向的觸發物。剪切力是血管中的觸發因素。根據Murray定律，在整個血管系統中，剪切力在1.5Pa以下保持平衡，以使體內血液輸送所需的功最小。在狹窄部位，剪切力至少高十倍，這種力的變化可用于激活納米顆粒聚集體或雙凸狀囊泡的藥物釋放。

與天然磷脂1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC；參見圖1中的式1)相比，1,3-棕櫚酰胺基-1,3-脫氧-sn-甘油-2-磷脂酰膽堿(Pad-PC-Pad；參見圖1中的式2)的特征在于兩個主要區別：i)脂肪酰基酯被能夠形成分子間H鍵網絡的酰胺部分替代，和ii)非天然的1,3-排列將尾部間隔開，形成相互交錯的雙層膜(圖1)。這兩種作用的組合導致囊泡幾何形狀的收縮，并且形成了雙凸狀或d型形狀囊泡。當未接觸時，囊泡是密封的，但是例如通過震動對其進行機械刺激時，釋放其內容物。換言之，囊泡是機械響應性的。

含有人工磷脂1,3-棕櫚酰胺基-1,3-脫氧-sn-甘油-2-磷脂酰膽堿的自組裝囊泡是無毒的，并且通常不激活補體系統。因此，包含1,3-棕櫚酰胺基-1,3-脫氧-sn-甘油-2-磷脂酰膽堿的囊泡可以是用于機械響應性囊泡藥物遞送的候選物。然而，1,3-棕櫚酰胺基-1,3-脫氧-sn-甘油-2-磷脂酰膽堿的主相變溫度(T_m)處于37℃，并且在將囊泡加熱到該溫度時由于液晶膜的泄漏而導致任何被囊泡包裹的內容物立即完全釋放。因此，期望在保持機械敏感性的同時提高膜的T_m。

基于上述現有技術，本發明的目的是提供用于機械響應性藥物遞送的改進的囊泡。這些目的是通過本申請的權利要求來實現的。

術語和定義

在本申請的上下文中，術語“刻面形式(faceted form)”涉及雙凸狀(扁豆形)或具有非球形，通常是多面體型形狀，并且特征可以為非球形的囊泡形狀的囊泡。脂質體的雙凸狀形狀導致具有與無序/缺損相關的不同曲率的表面區域。在高曲率和較無序的區域，即沿赤道處，其產生潛在的斷裂點。雙凸狀形態被認為是球形囊泡和平坦表面之間能量最小化的亞穩態。諸如冷卻速率的動力學因素和囊泡制備方法的選擇影響刻面形式的形成。

在本申請的上下文中的術語“相互交錯的”涉及其中每個脂質單層中的酰基鏈穿過脂質雙層中線并穿透進入相對的單層的脂質雙層，在該相對的單層中它們與相對的脂質單層的酰基鏈相互作用。完全相互交錯描述其中雙層中的每個酰基鏈跨越雙層的整個寬度，即其中每個頭基表面區域有四個酰基鏈的脂質雙層。

發明詳述

本發明的第一方面涉及脂質體囊泡，其包含膜和由所述膜限制的水溶液的體積，或基本上由膜和由所述膜限制的水溶液的體積組成。所述膜基本上由1,3-雙十七酰胺基丙-2-基(2-(三甲基銨基)乙基)磷酸酯(4)組成。

在某些實施方案中，所述膜的特征在于雙層結構。

脂質體囊泡具有刻面形式。

在某些實施方案中，所述雙層結構包含相互交錯的相，其中所述相互交錯的相在41℃至46℃的溫度范圍內，特別是在42℃至46℃的范圍內，更特別是在43℃至45℃的范圍內，更特別是在43.7℃至44.7℃的范圍內，或約在43.7℃下或約在44.7℃下形成。