[發(fā)明專利]作為CDK4和CDK6抑制劑的2H-吲唑衍生物及其治療用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980010752.7
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN111989099A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設計）人: M·N·格雷科;M·J·科斯塔恩佐;J·彭;D·張
• 申請（專利權）人: 貝塔制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61K31/496;A61K31/506;C07D401/14;C07D403/14;C07D471/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和細胞增殖抑制劑的其中R¹是氫的式(I)的經(jīng)2?氨基嘧啶取代的2H?吲唑化合物以及所述化合物的其中R¹是在生理條件下可代謝的基團的前藥，以及所述化合物和所述前藥的治療用途及制備方法。這些化合物以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和藥物組合物可用于治療與細胞周期蛋白依賴性激酶、特別是CDK4/6的活性相關的疾病和障礙，包括但不限于各種癌癥和炎癥相關疾病或病癥。

相關申請的交叉引用

本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2018年1月29日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/623,516的優(yōu)先權，將其公開文本通過引用以其整體并入本文。

技術領域

本發(fā)明涉及用于治療或預防通過某些細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、尤其是CDK4和CDK6介導的疾病、障礙、或醫(yī)學病癥的化合物、組合物和方法的領域。所述疾病包括各種癌癥。

背景技術

細胞周期蛋白依賴性激酶是調(diào)節(jié)細胞分裂和增殖的蛋白激酶家族。細胞周期進程受細胞周期蛋白及其相關的細胞周期蛋白依賴性激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6)控制，而其他CDK(諸如CDK7、CDK8和CDK9)對轉(zhuǎn)錄是關鍵的。CDK與細胞周期蛋白結(jié)合形成異二聚體復合物，所述異二聚體復合物將其底物在絲氨酸和蘇氨酸殘基上磷酸化，這進而引發(fā)細胞周期轉(zhuǎn)錄和進程所需的事件。由于不受控制的細胞增殖是癌癥的標志，并且大多數(shù)癌細胞都展現(xiàn)出CDK的失調(diào)，因此對CDK的抑制已出現(xiàn)成為用于各種癌癥的潛在治療。已經(jīng)報道了對CDK具有不同程度選擇性的抑制劑；然而，由于CDK4/6在調(diào)節(jié)細胞增殖中的關鍵作用以及與對CDK家族的其他成員的抑制相關的毒性作用，選擇性CDK4/6抑制劑目前被視為有前途的一類潛在抗癌或抗炎劑。

近來，已經(jīng)報道了作為選擇性CDK4/6抑制劑的若干種類型的氨基嘧啶衍生物。參見例如WO 2003/062236、WO 2007/140222、和US 2010/0160340。這些類型的分子中的每一種均含有通過2-氨基與芳基或雜芳基環(huán)系結(jié)合的2-氨基嘧啶部分。仍然需要開發(fā)新的CDK4/6抑制劑作為新型抗癌劑和/或抗炎劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及2-氨基嘧啶取代的2H-吲唑衍生物，其中2-氨基被5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)基團取代，并且哌嗪部分的4-N位是未經(jīng)取代的或被可在生理條件下水解的可代謝基團取代。這些化合物有效作為選擇性CDK抑制劑并且可用于治療或預防通過某些CDK、特別是DK4和CDK6介導的疾病、障礙、或醫(yī)學病癥，諸如各種類型的癌癥和炎癥相關病癥。在哌嗪部分上包含可代謝基團的化合物可以在控制釋放下用作更有針對性的治療劑。

本發(fā)明的一個方面涉及一種式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，其中：

R¹是氫或可代謝基團，所述可代謝基團可以在生理條件下被除去以形成相應的未經(jīng)取代的化合物，其中所述可代謝基團選自但不限于-C(O)R，其中R是H、C₁-C₈烷基或C₃-C₇環(huán)烷基(各自(氫除外)任選被取代)；以及-C(O)OR’，其中R’是各自任選被取代的C₁-C₈烷基或C₃-C₇環(huán)烷基；

R²選自C₁-C₆烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、和環(huán)烷基甲基；

R³是氫或C₁-C₆烷基；